一次繊毛局在型GPCRであるNPY2Rと5Rの機能解析

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一次繊毛は、血球細胞を除くほとんどの細胞が一本のみ保有するオルガネラであり、繊毛膜に発現する受容体を介して細胞外環境を検知するセルセンサーとして働く。作用機序に謎は多いが、その攪乱は肥満など様々な疾患と結びつく。また、一次繊毛の根元には移行帯と呼ばれるバリア構造があり、繊毛内または膜へ輸送されるのは、幾つかのGタンパク質共役型受容体（GPCR）を含む限られた分子のみである。これまで生命現象の根幹を担う細胞内シグナルの解析は、細胞膜上に発現した受容体を介して研究が進められてきた。これは、培養細胞作出の過程でほとんどの細胞の一次繊毛が退化してしまうことに起因する。しかし近年、摂食に関与する複数のGPCRが細胞膜ではなく、一次繊毛膜特異的に発現するという報告がなされた。そこで申請者は、一次繊毛局在型GPCRの生理機能を真に解明するためには、「一次繊毛という特異なオルガネラに局在する受容体の特徴的なシグナル経路」を明らかにすることの重要性を提唱する。本申請では、一次繊毛を保有する特殊な培養細胞を用いて、強力な摂食調節機構を仲介する一次繊毛局在型GPCRである神経ペプチドY受容体（NPY2Rと5R）の解析を通して、摂食・エネルギー代謝機構解明のブレイクスルーを目指した。２年目である本年度は、繊毛縮退経路の一部を明らかにした2Rに着目し、縮退に関する候補遺伝子をRNAseqにより解析すると共に、2Rをマウス脳で検出可能な抗体のセレクションを試みた。