GABA/グリシンの興奮性応答を介した神経再生カスケードの解析と治療法への応用

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GABAとグリシンは、成熟動物の主要な抑制性神経伝達物質である。両者は幼若期に興奮性応答を示す事から、形態形成に関与すると考えられてきた（Kobayashi et al. 2021, Shimizu et al. 2022）が、ノックアウトマウスの解析から、現在は否定的である。我々は、神経損傷後の運動神経軸索の再生期にもGABA/グリシンが興奮性応答を示すことを見出し（Tatetsu et al. 2012, Kim et al. 2018）、興奮性応答が損傷軸索の再生を加速するという仮説をたてて研究を行っている。①新しいタイプの神経損傷モデルとして、脛骨神経結紮動物を用い、損傷後の変化を解析した。その結果、（１）ミクログリアの活性化⇒KCC2発現の減少⇒軸索再生のシグナル経路が認められ、神経損傷後に共通する現象であることが示された。（２）ガラニン、コリンアセチルトランスフェラーゼ（ChAT）2つの分子の動きが神経軸索の変性と再生を示す客観的指標となることが明らかになった。この研究は、Neuroscience Research誌に掲載された（Yafuso et al. 2022）。②GABA/グリシンを抑制性に導く輸送体(KCC2)を半減させたKCC2ノックアウトマウスのヘテロ接合体と野生型を比較して、運動神経切断・縫合後の運動機能の変化などを解析した。その結果、KCC2が半減し、GABA/グリシンの応答性が興奮性にシフトしたマウスにおいて、（１）運動機能の障害程度が低く回復が早い。（２）神経軸索の再生が早く進行する。（３）有髄線維の密度、神経軸索の変性・再生を示すマーカーの変化が（２）を裏付けている。以上、３つの傾向が認められた。③野生型マウスとKCC2ノックアウトヘテロ接合体について神経損傷後脊髄におけるmRNA解析を行って、大きく変化する分子について解析を進めている。