細胞間相互作用を介したグルタミン酸トランスポーターのシナプス局在制御機構

グルタミン酸は、哺乳類の中枢神経系の主要な興奮性神経伝達物質であり、シナプス間隙へ放出され、急速な神経活動の伝達を仲介した後、グルタミン酸トランスポーターによって速やかに細胞内に回収される。近年主要なグルタミン酸トランスポーターの一つであるGLAST(slc1a3)の遺伝子変異が、統合失調症や強迫性障害などの様々な神経・精神疾患に関与することが明らかにされてきた。しかし、シナプスを被覆するグリア細胞膜上でGLASTが、どのような機構でシナプス間隙に局在化して機能するかについては不明であった。我々はこれまで、DSCAMの発生期の神経細胞における機能を解析してきた。Dscamの機能欠損マウスの小脳を解析し、登上線維のシナプス形成が障害されていることを見出した。そしてこのDSCAMの機能低下がGLASTの局在異常を引き起こしていることを明らかにした。そこで、本研究では、このDSCAM-GLASTの相互作用がどのように小脳シナプス形成と運動機能を制御するか明らかにすることを目的としている。本年度は、小脳シナプスが重要な機能を果たしている視機性眼球反応について検討を行った。これは動物の周りの視野が動く際に網膜に写る像がブレないように（電車の中から外の物体を視認する時に）眼が動く反射であり、登上線維のシナプス形成障害がある場合は反応性が低下する。Dscam機能欠損マウスを用いてOKRの反応性を検証したところ、この反応が優位に減弱していることを見出した。また、Dscamの機能欠損マウスの小脳に、グルタミン酸トランスポーターの活性化剤を投与すると、電気生理学的な反応が変化することが明らかとなった。以上のことから、Dscamはグルタミン酸トランスポーターを介してシナプスの形成とその生理的機能に重要な分子であることが明らかとなった。本研究は、予定通り順調に進んでいると考えている。

グルタミン酸は、哺乳類の中枢神経系の主要な興奮性神経伝達物質であり、シナプス間隙へ放出され、急速な神経活動の伝達を仲介した後、グルタミン酸トランスポーターによって速やかに細胞内に回収される。近年主要なグルタミン酸トランスポーターの一つであるGLAST(slc1a3)の遺伝子変異が、統合失調症や強迫性障害などの様々な神経・精神疾患に関与することが明らかにされてきた。しかし、シナプスを被覆するグリア細胞膜上でGLASTが、どのような機構でシナプス間隙に局在化して機能するかについては不明であった。我々はこれまで、DSCAMの発生期の神経細胞における機能を解析してきた。Dscamの機能欠損マウスの小脳を解析し、登上線維のシナプス形成が障害されていることを見出した。そしてこのDSCAMの機能低下がGLASTの局在異常を引き起こしていることを明らかにした。そこで、本研究では、このDSCAM-GLASTの相互作用がどのように小脳シナプス形成と運動機能を制御するか明らかにすることを目的としている。本年度は、小脳シナプスが重要な機能を果たしている視機性眼球反応について検討を行った。これは動物の周りの視野が動く際に網膜に写る像がブレないように（電車の中から外の物体を視認する時に）眼が動く反射であり、登上線維のシナプス形成障害がある場合は反応性が低下する。Dscam機能欠損マウスを用いてOKRの反応性を検証したところ、この反応が優位に減弱していることを見出した。また、Dscamの機能欠損マウスの小脳に、グルタミン酸トランスポーターの活性化剤を投与すると、電気生理学的な反応が変化することが明らかとなった。以上のことから、Dscamはグルタミン酸トランスポーターを介してシナプスの形成とその生理的機能に重要な分子であることが明らかとなった。本研究は、予定通り順調に進んでいると考えている。