神経回路網形成におけるCRMP-2の機能解析

CRMP-2 在神经网络形成中的功能分析

• 批准号: 04J06934
• 负责人: 有村 奈利子
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: Nagoya University (2005)Aichi Cancer Center Research Institute (2004)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-04J06934/
• 关键词: 軸索; 神経細胞; CRMP-2; Rhoキナーゼ; リン酸化; Ras; 神経; kinesin; GSK3

脳神経系は極めて精巧な神経回路網を有する。このような神経回路網の形成には、軸索と樹状突起という2つの異なる神経突起が複雑にシナプスを形成することで形成、機能している。しかしながらこれらの突起の形成メカニズムについては不明な点が多い。以前私はcollapsin response mediator protein-2(CRMP-2)が軸索の伸長や退縮に関与することを明らかにしてきた。さらに近年、CRMP-2が軸索/樹状突起の運命決定を担い、極性形成や軸索伸長に重要な役割を果たすことが提唱されている。最近我々はCRMP-2が低分子量G蛋白質Rhoの標的蛋白質Rhoキナーゼによってリン酸化されると、チューブリンやNumbとの結合能を失うことを明らかにした。しかしActinとの結合にはリン酸化による影響は見られなかった。反発性軸索ガイダンス因子であるephrin-A5刺激による成長円錐の退縮時に、CRMP-2のリン酸化レベルの上昇が見られた。これらの結果は、成長円錐の退縮時にRhoキナーゼがCRMP-2をリン酸化し、CRMP-2とその結合分子との相互作用を制御することによりCRMP-2の機能を阻害していることを示唆している。CRMP-2はGSK-3βによってもリン酸化される。Rhoキナーゼと同様に、GSK-3βによるCRMP-2のリン酸化によってCRMP-2はチューブリンと結合しなくなり、不活性化されることも見出した。さらに、GSK-3βの上流にRasが存在していることが明らかとなった。Rasが活性化するとPI3-kinase/Akt/GSK-3βを介してCRMP-2のリン酸化を抑制し、従って軸索形成を促進することが明らかとなった。以上の結果から、極性形成を制御するCRMP-2は様々な分子と相互作用し、細胞外シグナル依存的にリン酸化され、その活性が制御されることが明らかとなった。

The brain system is extremely complex and has a network of brain circuits. The formation and function of the neural loop network are discussed. The formation of protrusions is not clear. Previously, the collsin response mediator protein-2(CRMP-2) was associated with axonal elongation and retraction. In recent years, CRMP-2 plays an important role in determining the fate of axons/dendrites, polarity formation and axonal elongation. Recently, I have been studying the binding energy of CRMP-2 and Rho, the target protein of low molecular weight G protein. Actin and acid are the most important factors affecting the quality of the product. When the growth cone shrinks due to ephrin-A5 stimulation, the increase in CRMP-2 activity is observed. As a result, CRMP-2 is inhibited by the interaction between CRMP-2 and binding molecules when the growth cone shrinks. CRMP-2 responds to GSK-3β by activating the enzyme. Rho, GSK-3, CRMP-2, CRMP-3, CRMP-3, CRMP The upflow Ras of GSK-3 is still present. Ras activation is mediated by PI3-kinase/Akt/GSK-3β, which inhibits CRMP-2 acidification and promotes axonal formation. The above results show that CRMP-2 is responsible for molecular interactions, extracellular processes, and activity control.

项目成果

PIP3 is involved in neuronal polarization and axon formation

• DOI: 10.1046/j.1471-4159.2004.02302.x
• 发表时间: 2004-04-01
• 期刊: JOURNAL OF NEUROCHEMISTRY
• 影响因子: 4.7
• 作者: Ménager, C;Arimura, N;Kaibuchi, K
• 通讯作者: Kaibuchi, K

Axonal Transport of CRMP-2 by Conventional Kinesin and Neuronal Polarity

通过传统驱动蛋白和神经元极性对 CRMP-2 进行轴突运输

• 发表时间: 2005
• 期刊: J Neurochem (In press)
• 作者: Miura A;Kato M;Watanabe K;Kawabe A;Kotani H;Kakutani T.;Arimura N et al.
• 通讯作者: Arimura N et al.

GSK-3beta regulates phosphorylation of CRAM-2 and neuronal polarity

GSK-3beta 调节 CRAM-2 磷酸化和神经元极性

• 发表时间: 2005
• 期刊: Cell 120・1
• 作者: Miura A;Kato M;Watanabe K;Kawabe A;Kotani H;Kakutani T.;Arimura N et al.;Yoshimura T et al.
• 通讯作者: Yoshimura T et al.