糖鎖分解酵素NEU1による脂肪分解抑制のメカニズムの解明

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シアル酸誘導体は、水溶性部分と脂溶性部分のバランスが良く多彩な生理活性を持つため、医薬品の新素材として期待されている。申請者は、肥満マウスの脂肪組織では、NEU1が正常マウスに比べ高い活性を示すことを明らかにし、NEU1の異常が肥満の病態発症に関連することを報告した(Kihara-Negishi F. et al. Biol. Pharm. Bull. 36:1027-1031, 2013)。さらに、3T3-L1脂肪細胞でNEU1をノックダウンすると脂肪分解が亢進すること、βアドレナリン刺激が無い場合には、NEU1がペリリピン１と脂肪滴表面で結合することによりペリリピン１とHSリパーゼの相互作用を阻害し、脂肪分解を抑えることを明らかとした(図１)(Kihara-Negishi F. et al. Genes to Cells 22: 485-492, 2017)。2021年度は、シアリダーゼ阻害活性を持つシアル酸誘導体である“DANA“と“Zanamivir が脂肪分解を促進するかを、マウス3T3-L1脂肪細胞をイソプロテレノールでβアドレナリン刺激を行った場合の培地中グリセロール濃度の変動により調べた。具体的には、これらの阻害剤の処理の時期（前処理あるいはイソプロテレノールと同時処理）、時間（４時間あるいは２４時間）、濃度について検討した。2022年度は、2021年度に検討した実験条件を用いて、これらの阻害剤に加え、NEU１に特異的な阻害活性を持つC9-butyl-amide-DANA”について解析を行った。その結果、C9-BA-DANAで処理した場合にも培地中のグリセロール濃度が上昇し、脂肪分解の中心的役割を持つペリリピン１の発現が上昇することがわかった。以上の事から、NEU1による白色脂肪細胞における脂肪分解調節にNEU1のシアリダーゼ活性が関与する可能性が示唆された。また、2022年度は、肝細胞の脂肪滴形成と退縮におけるNEU1の関与を検討する実験条件を確立した。