Establishment of a novel experimental model of retinal pericyte deletion for accelerating the development of therapeutic agents for diabetic retinopathy

建立新型视网膜周细胞缺失实验模型，加速糖尿病视网膜病变治疗药物的开发

基本信息

批准号：
21K06604
负责人：
中原努
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kitasato University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06604/
关键词：
網膜血管血管異常ペリサイト網膜症

项目摘要

昨年度の検討により、慢性骨髄性白血病の治療薬である imatinib (100 及び 300 mg/kg) を 4 日齢から 13 日齢までのラットに投与するとその翌日には imatinib の用量に依存したペリサイトの脱落が認められること、その程度は日齢に依存して減少することが見出された。本結果を踏まえ、本年度は、4 日齢のラットに imatinib (100 mg/kg) を単回投与した後に生じる網膜血管の変化について投与 1、4 及び 7 日後に検討した。その結果、毛細血管ペリサイトは投与１日後に 80% 以上が脱落するが、それに先行して投与 6 時間後には、ペリサイトにアポトーシスが誘導され始めることが示された。投与１日後の時点で、伸長しつつある血管の盲端部が膨大し血管瘤の形成が観察されたが、血管内皮細胞はほとんど脱落していなかった。血管瘤の数は、投与 7 日後まで時間依存的に増加した。毛細血管内皮細胞は、投与 4 日後には、有意に脱落し血管網全体が疎になったが、7 日後には、再形成されており対照とほぼ同様であった。再形成された血管はペリサイトに被覆されていた。以上の結果より、imatinib は、まず網膜ペリサイトにアポトーシスを誘導し、細胞死を引き起こすこと、その結果、ペリサイトが脱落した、血管網の先端では血管瘤が生じ、毛細血管では内皮細胞死が生じる可能性が示唆された。また血管周囲に存在する神経細胞とアストロサイトに対する imatinib の効果について検討したところ、imatinib によって神経細胞の数には有意な変化が生じないこと、一方、アストロサイトについては、数は有意に変化しないものの、増殖マーカー陽性のアストロサイト数の減少や突起の退縮等の変化が生じることが明らかになった。

去年的一项研究发现，伊马替尼（100和300 mg/kg）是一种慢性髓样白血病的药物，对4至13天大的大鼠施用，第二天，第二天的伊马替尼的剂量依赖性周细胞尿道下尿的剂量依赖性，疾病的程度下降了，取决于年龄。基于这些结果，今年，检查了单次给药（100 mg/kg）至4天大鼠后发生的视网膜血管的变化，在给药后1、4和7天检查。结果表明，在给药后一天，超过80％的毛细血管周细胞被删除，但在此之前，在给药后6小时，在周围的周细胞中开始诱导细胞凋亡。给药后的一天，细长的血管的盲端很大，并且观察到血管动脉瘤的形成，但几乎没有内皮细胞掉落。血管动脉瘤的数量以时间依赖的方式增加，直到给药后7天。毛细管内皮细胞在给药后4天显着下降，整个血管网络变得稀疏，但是在7天后，它被重塑并且与对照几乎相同。重塑的血管上覆盖着腹膜。上述结果表明，伊马替尼首先诱导视网膜周围的细胞凋亡，导致细胞死亡，导致周细胞掉落，血管动脉瘤发生在血管网络的尖端，而毛细血管的内皮细胞死亡。此外，当我们检查伊马替尼对血管周围存在的神经元和星形胶质细胞的影响时，发现伊马替尼并没有显着改变神经元的数量，而对于星形胶质细胞的数量并没有发生很大变化，例如变化的星形细胞数量减少了对星形细胞的阳性变化的变化。