Establishment of a novel experimental model of retinal pericyte deletion for accelerating the development of therapeutic agents for diabetic retinopathy

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昨年度の検討により、慢性骨髄性白血病の治療薬である imatinib (100 及び 300 mg/kg) を 4 日齢から 13 日齢までのラットに投与するとその翌日には imatinib の用量に依存したペリサイトの脱落が認められること、その程度は日齢に依存して減少することが見出された。本結果を踏まえ、本年度は、4 日齢のラットに imatinib (100 mg/kg) を単回投与した後に生じる網膜血管の変化について投与 1、4 及び 7 日後に検討した。その結果、毛細血管ペリサイトは投与 １ 日後に 80% 以上が脱落するが、それに先行して投与 6 時間後には、ペリサイトにアポトーシスが誘導され始めることが示された。投与 １ 日後の時点で、伸長しつつある血管の盲端部が膨大し血管瘤の形成が観察されたが、血管内皮細胞はほとんど脱落していなかった。血管瘤の数は、投与 7 日後まで時間依存的に増加した。毛細血管内皮細胞は、投与 4 日後には、有意に脱落し血管網全体が疎になったが、7 日後には、再形成されており対照とほぼ同様であった。再形成された血管はペリサイトに被覆されていた。以上の結果より、imatinib は、まず網膜ペリサイトにアポトーシスを誘導し、細胞死を引き起こすこと、その結果、ペリサイトが脱落した、血管網の先端では血管瘤が生じ、毛細血管では内皮細胞死が生じる可能性が示唆された。また血管周囲に存在する神経細胞とアストロサイトに対する imatinib の効果について検討したところ、imatinib によって神経細胞の数には有意な変化が生じないこと、一方、アストロサイトについては、数は有意に変化しないものの、増殖マーカー陽性のアストロサイト数の減少や突起の退縮等の変化が生じることが明らかになった。