血管平滑筋のcyclicGMP排出機構とその生理学的・病態生理学的意義

Cyclic GMPは、グアニル酸シクラーゼの活性化を介して産生され、ホスホジエステラーゼVによる分解を受けるか、細胞外へ排出されることによりセカンド・メッセンジャーとしての役割を終える。排出機構に関しては、古くから存在が示唆されているが、その実体や細胞機能調節における役割はほとんど明らかにされていない。本研究では、血管機能調節におけるcyclic GMP排出機構の役割と、この機構が血管系疾患に対する新たな治療・予防薬のターゲットと成り得る可能性について明らかにすることを目的としている。本年度実施した研究と得られた成果は次のごとくである。(1)最近cyclic GMPを輸送するトランスポーターとしてmultidrug resistance protein(MRP)4ならびにMRP5が注目されている。ブタの冠状動脈と肺動脈におけるMRP4とMRP5のmRNA発現をRT-PCR法によって調べた。その結果、いずれの血管においても両MRPのmRNA発現が確認された。(2)培養血管平滑筋細胞においてcyclic AMPの細胞外への排出を抑制することが報告されているdiphenylamine-2-carboxylic acid(DPC)が、ブタ冠状動脈の張力に及ぼす影響について調べた。その結果、NO遊離薬物(ニトロプルシドナトリウム)による弛緩反応をDPCが増強させることが明らかになった。もし、DPCがcyclic GMP排出を抑制し、細胞内cyclic GMP蓄積を増大させる結果、NO遊離薬物による弛緩反応を増強させるならば、排出機構は血管機能調節に十分に寄与していることになる。今後は、DPCによるNO誘発性弛緩反応増強のメカニズムを明らかにしていく予定である。

Cyclic GMPは、グアニル酸シクラーゼの活性化を介して産生され、ホスホジエステラーゼVによる分解を受けるか、細胞外へ排出されることによりセカンド・メッセンジャーとしての役割を終える。排出機構に関しては、古くから存在が示唆されているが、その実体や細胞機能調節における役割はほとんど明らかにされていない。本研究では、血管機能調節におけるcyclic GMP排出機構の役割と、この機構が血管系疾患に対する新たな治療・予防薬のターゲットと成り得る可能性について明らかにすることを目的としている。本年度実施した研究と得られた成果は次のごとくである。(1)最近cyclic GMPを輸送するトランスポーターとしてmultidrug resistance protein(MRP)4ならびにMRP5が注目されている。ブタの冠状動脈と肺動脈におけるMRP4とMRP5のmRNA発現をRT-PCR法によって調べた。その結果、いずれの血管においても両MRPのmRNA発現が確認された。(2)培養血管平滑筋細胞においてcyclic AMPの細胞外への排出を抑制することが報告されているdiphenylamine-2-carboxylic acid(DPC)が、ブタ冠状動脈の張力に及ぼす影響について調べた。その結果、NO遊離薬物(ニトロプルシドナトリウム)による弛緩反応をDPCが増強させることが明らかになった。もし、DPCがcyclic GMP排出を抑制し、細胞内cyclic GMP蓄積を増大させる結果、NO遊離薬物による弛緩反応を増強させるならば、排出機構は血管機能調節に十分に寄与していることになる。今後は、DPCによるNO誘発性弛緩反応増強のメカニズムを明らかにしていく予定である。