血管平滑筋のcyclicGMP排出機構とその生理学的・病態生理学的意義

血管平滑肌循环GMP排泄机制及其生理病理意义

基本信息

批准号：
14771292
负责人：
中原努
金额：
$ 1.73万
依托单位：
Kitasato University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至 2003
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14771292/
关键词：
cyclic GMP 血管平滑筋トランスポーター Multidrug resistance protein

项目摘要

Cyclic GMPは、グアニル酸シクラーゼの活性化を介して産生され、ホスホジエステラーゼVによる分解を受けるか、細胞外へ排出されることによりセカンド・メッセンジャーとしての役割を終える。排出機構に関しては、古くから存在が示唆されているが、その実体や細胞機能調節における役割はほとんど明らかにされていない。本研究では、血管機能調節におけるcyclic GMP排出機構の役割と、この機構が血管系疾患に対する新たな治療・予防薬のターゲットと成り得る可能性について明らかにすることを目的としている。本年度実施した研究と得られた成果は次のごとくである。(1)最近cyclic GMPを輸送するトランスポーターとしてmultidrug resistance protein(MRP)4ならびにMRP5が注目されている。ブタの冠状動脈と肺動脈におけるMRP4とMRP5のmRNA発現をRT-PCR法によって調べた。その結果、いずれの血管においても両MRPのmRNA発現が確認された。(2)培養血管平滑筋細胞においてcyclic AMPの細胞外への排出を抑制することが報告されているdiphenylamine-2-carboxylic acid(DPC)が、ブタ冠状動脈の張力に及ぼす影響について調べた。その結果、NO遊離薬物(ニトロプルシドナトリウム)による弛緩反応をDPCが増強させることが明らかになった。もし、DPCがcyclic GMP排出を抑制し、細胞内cyclic GMP蓄積を増大させる結果、NO遊離薬物による弛緩反応を増強させるならば、排出機構は血管機能調節に十分に寄与していることになる。今後は、DPCによるNO誘発性弛緩反応増強のメカニズムを明らかにしていく予定である。

环状GMP是通过激活鸟甘酸环化酶而产生的，并在其被磷酸二酯酶V降解或外部排泄时结束其作为第二信使的作用。尽管长期以来已经存在排泄机制的存在，但其实体和在调节细胞功能中的作用几乎没有得到澄清。这项研究旨在阐明环状GMP排泄机制在调节血管功能方面的作用，以及该机制可能成为新治疗和预防性血管疾病的靶标的可能性。今年进行的研究和获得的结果如下：（1）多药耐药蛋白（MRP）4和MRP5最近吸引了转运循环GMP的转运蛋白。 RT-PCR研究了猪的冠状动脉和肺动脉中的MRP4和MRP5 mRNA表达。结果，在两种血管中证实了两个MRP的mRNA表达。（2）我们研究了二苯胺-2-羧酸（DPC）的作用，据报道，二苯甲胺2-羧酸（DPC）抑制了循环AMP的排泄到培养的血管平滑肌细胞的细胞外排泄，对猪冠状动脉张力的张力。结果，据揭示了DPC增强了由NO游离药物（硝化钠）引起的松弛反应。如果DPC抑制环状GMP排泄并增加细胞内环状GMP的积累，从而增强了没有自由药物引起的弛豫反应，则排泄机制足以调节血管功能。将来，我们计划阐明DPC诱导的NO诱导的松弛反应的机制。