血栓止血系分子とHMGB1の相互干渉による疼痛制御のメカニズムと臨床的意義の解明

阐明血栓止血分子与HMGB1相互干扰控制疼痛的机制及临床意义

基本信息

批准号：
21K06608
负责人：
川畑篤史
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Kindai University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

2022年度は、化学療法誘発性末梢神経障害（CIPN）、butyrate結腸内投与誘発性結腸痛、2型糖尿病性末梢神経障害（DPN）などの難治性疼痛動物モデルにおいて、遺伝子組換えヒト可溶性トロンボモジュリン（TMα）がトロンビン依存性にHMGB1を不活性化する他、プロテインCやthrombin-activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI)の活性化を介して痛みを抑制することについて、物質的な面から、これまで得られている結果を裏付ける証拠を得るための実験を進めた。また、これまでの研究により、上記のような難治性疼痛の発症に関与するHMGB1は、主にマクロファージ由来であることを示唆する証拠が得られていたが、今年度の研究によって、血小板から遊離されるHMGB1も痛みの発症に関与することを示す新たな知見が得られた。さらに、関西医科大学附属病院や兵庫医科大学病院の患者情報や、FAERSなどのビッグデータの解析によって、抗凝固薬がトロンビン・トロンボモジュリン系を抑制することで2型DPNやCIPNを増悪させる一方、抗血小板薬がこれらの痛みを抑制することを示唆する知見を得ることができた。このように、基礎研究と臨床研究の融合によって、実験動物や培養細胞を用いた実験で得られた知見に基づいて実施した臨床解析結果が、基礎研究結果と概ね矛盾しなかったことは、特に大きな成果であり、2023年度の研究も当初の計画通り推進していきたい。

在2022财年中，我们进行了实验以获得证据以支持先前从材料的角度获得的结果，例如化学疗法诱导的周围神经病（CIPN），丁酸盐结肠诱导的结肠疼痛和2型糖尿病外周神经性神经病（DPN），例如2型抑郁型糖尿病模型，例如类型2 （DPN），除了以凝血酶依赖性的方式灭活HMGB1，以及通过激活蛋白C和凝血酶激活的纤维蛋白溶解抑制剂（TAFI）来抑制疼痛。先前的研究还提供了证据表明，如上所述，HMGB1参与了难治性疼痛的发展，主要来自巨噬细胞，但今年的研究提供了新的发现，表明从血小板中释放的HMGB1也参与了疼痛的发展。此外，对Kansai医科大学医院和Hyogo医科大学医院的患者信息的分析以及FAERS等大数据提供了见解，这些见解表明抗凝剂抑制了凝血酶 - 脑栓塞蛋白系统，加剧2型DPN和CIPN，而抗血小板药物抑制这些疼痛。这样，根据使用实验动物和培养的细胞从实验获得的发现进行的临床分析结果的事实在很大程度上与基础研究的结果一致，这是一个特别伟大的成就，我们希望按照原本计划的计划继续在2023年促进这项研究。

项目成果

期刊论文数量（42）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Thrombomodulin alfaのoxaliplatin誘発性末梢神経障害抑制作用発現におけるHMGB1不活性化とprotein C及びTAFI活性化の相対的重要性と下流シグナル分子の解析

HMGB1失活、蛋白C和TAFI激活以及下游信号分子在血栓调节蛋白α表达抑制奥沙利铂诱导的周围神经病变中的相对重要性分析

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
圓尾賢悟;坪田真帆;田島和樹;関口富美子;西堀正洋;南　達郎;伊藤彰敏;川畑篤史
通讯作者：
川畑篤史

Development of hepatic impairment aggravates chemotherapy-induced peripheral neuropathy following oxaliplatin treatment: Evidence from clinical and preclinical studies

奥沙利铂治疗后肝损伤的发生会加重化疗引起的周围神经病变：来自临床和临床前研究的证据

DOI：
10.1016/j.jphs.2022.01.006
发表时间：
2022
期刊：
Journal of Pharmacological Sciences
影响因子：
3.5
作者：
Miyamoto Tomoyoshi;Domoto Risa;Sekiguchi Fumiko;Kamaguchi Riki;Nishimura Rika;Matsuno Misato;Tsubota Maho;Fujitani Masanori;Hatanaka Shigekatsu;Koizumi Yuichi;Wang Dengli;Nishibori Masahiro;Kawabata Atsufumi
通讯作者：
Kawabata Atsufumi

オキサリプラチン誘起末梢神経障害への補体C5aの関与

补体 C5a 参与奥沙利铂诱导的周围神经病变