血栓止血系分子とHMGB1の相互干渉による疼痛制御のメカニズムと臨床的意義の解明

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2022年度は、化学療法誘発性末梢神経障害（CIPN）、butyrate結腸内投与誘発性結腸痛、2型糖尿病性末梢神経障害（DPN）などの難治性疼痛動物モデルにおいて、遺伝子組換えヒト可溶性トロンボモジュリン（TMα）がトロンビン依存性にHMGB1を不活性化する他、プロテインCやthrombin-activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI)の活性化を介して痛みを抑制することについて、物質的な面から、これまで得られている結果を裏付ける証拠を得るための実験を進めた。また、これまでの研究により、上記のような難治性疼痛の発症に関与するHMGB1は、主にマクロファージ由来であることを示唆する証拠が得られていたが、今年度の研究によって、血小板から遊離されるHMGB1も痛みの発症に関与することを示す新たな知見が得られた。さらに、関西医科大学附属病院や兵庫医科大学病院の患者情報や、FAERSなどのビッグデータの解析によって、抗凝固薬がトロンビン・トロンボモジュリン系を抑制することで2型DPNやCIPNを増悪させる一方、抗血小板薬がこれらの痛みを抑制することを示唆する知見を得ることができた。このように、基礎研究と臨床研究の融合によって、実験動物や培養細胞を用いた実験で得られた知見に基づいて実施した臨床解析結果が、基礎研究結果と概ね矛盾しなかったことは、特に大きな成果であり、2023年度の研究も当初の計画通り推進していきたい。