内因性ＡＧＥによる組織リモデリング増悪化機構の解明と新規標的治療法の創成

阐明内源性AGE引起组织重塑加剧的机制并创造新的靶向治疗

• 批准号: 21K06657
• 负责人: 森 秀治
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Shujitsu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06657/
• 关键词: 炎症; 自然免疫

炎症の遷延化は，動脈硬化などの生活習慣病を惹起する重大な危険因子である。しかしながら，これらの病態に対する根治的な治療法は未確立のままであり，超高齢化社会を迎えた現代医療が取り組むべき最重要課題である。申請者らは，炎症病巣の局所に複数の内因性AGEsが出現し，これらが炎症の過剰亢進を介して病巣拡大に大きく関与することを見出している。一方で，内因性AGEsの存在様式や相互作用因子の実体，相互作用に伴う機能制御と病態生理学的意義については，ほとんど解明れていない。本研究において，AGEsを不溶性担体に担持させた親和性担体を調製し，AGEsと相互作用し得る生体因子の網羅的探索研究を行った結果，AGEsに高い結合親和性を示す一連の細胞性因子ファミリーを見出した。これらをタグ付き昆虫細胞発現系で内毒素フリーの組換え体タンパク質として発現させ，高純度の可溶性標品を調製した。得られた標品を用いてDCF法による相互作用解析を行った結果，本因子はAGEsのみならず他のDamps分子とも直接的に結合し複合体を形成することが見出した。そこで，このようなDamps分子への結合および複合体形成と行った現象が炎症応答にどのような効果をもたらすのかについて解析を行った。マクロファージ様RAW264.7細胞を用いて炎症応答に及ぼす機能解析を行ったところ，上記の細胞性因子は因子自体に有意な炎症応答促進作用は無かったものの，その一方で強い炎症促進作用を示すHMGB1-LPS共刺激によって誘導されるTNF-a mRNA発現亢進を有意に抑制反応することが明らかとなり，見出した細胞性因子は直接的相互作用を介してDampsによる炎症応答に影響与える新規Damps調節因子である可能性が示唆された。今後は，この制御反応の分子メカニズムについて詳細な解析を行っていく予定である。

Inflammation is delayed, animal sclerosis, life, illness, major risk factors. In order to cure the disease, the method for the cure of the disease has not been established, and the ultra-high-level society is in a position to meet the needs of modern medicine. The patients who applied for the disease were found to be complicated with endogenous AGEs, and the symptoms of inflammation were significantly higher than those of the control group. On the one hand, there is a model of interaction factors in endogenous AGEs, and the interaction mechanism can control the meaning of pathophysiology. In this study, AGEs insoluble carriers were responsible for gene expression and sex carrier genes, and AGEs interaction was used to obtain the results of the exploration and study of the biological factor network. the results of high-level combination of AGEs and sex tests showed that there were significant differences in the expression of sexual factors. The concentration of lipopolysaccharide (LPS) in the cells of insects is very sensitive to the concentration of lipopolysaccharide (LPS). It is highly sensitive to the soluble label. The results of AGEs DCF interaction analysis were obtained. This factor was directly combined with other Damps molecules to form a molecular complex. The combination of Damps molecules and DNA molecules to form a complex is similar to that of inflammation in response to inflammation. The inflammatory response and mechanical analysis of the RAW264.7 cells were performed. The supernatant cytokines autologous cytokines have the intention to promote the inflammation response without any predisposing effect. One party strengthens the inflammation promoting effect, indicating that the HMGB1-LPS costimulatory response leads to the increase of TNF-a mRNA. It intentionally inhibits the anti-inflammatory response. The direct interaction between cytokines, Damps, inflammation, response, and possibility of new Damps factors suggests instigation. In the future, we will make sure that the counter-reaction molecules are under control, and that we will make a decision.

项目成果

HMGB1+LPS共刺激誘導性炎症応答を制御する生体内因子の性状解析

控制 HMGB1+LPS 共刺激诱导的炎症反应的体内因素的表征

• 发表时间: 2022
• 作者: Y. Kinoshita;K. Tanaka;H. Yamamoto;Y. Sato;T. Sakurai;T. Yamasaki;M. Hiraoka.;森 秀治 他
• 通讯作者: 森 秀治 他

HMGB1－LPS誘導性炎症応答を制御する生体内因子の探索研究

HMGB1 - 控制 LPS 诱导的炎症反应的体内因素的探索性研究

• 发表时间: 2022
• 作者: Kimura Kyosuke;Kikegawa Mami;Kan Yusuke;Uesawa Yoshihiro;中村友香，小幡徹，堀込純，原田芽依，神野伸一郎;森 秀治 他
• 通讯作者: 森 秀治 他

終末糖化産物による LPS－ HMGB1共刺激炎症応答の相乗的活性化作用

晚期糖基化终末产物协同激活 LPS-HMGB1 共刺激炎症反应

• 发表时间: 2021
• 作者: 森秀治;渡邊政博;和氣秀徳;西中崇;ハティポール オメル ファルク;高橋英夫;西堀正洋;豊村隆男
• 通讯作者: 豊村隆男

LPS－HMGB1誘導性炎症応答の終末糖化産物による相乗的亢進作用

晚期糖基化终末产物协同增强 LPS-HMGB1 诱导的炎症反应

• 发表时间: 2021
• 作者: Tabata A;Matsumoto A;Fujimoto A;Ohkura K;Ikeda T;Oda H;Yokohata S;Kobayashi M;Tomoyasu T;Takao A;Ohkuni H;Nagamune H.;本元恒越,嶋津知美,伊藤智彦,速水耕介,曽根秀子;Yuji Yoshiyama;森 秀治 他
• 通讯作者: 森 秀治 他