ドネペジルをモデル薬物とした、併用薬との相互作用を考慮した薬物動態モデルの構築

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「ドネペジル単独投与時のPK/PDモデルの構築」を目指し、ドネペジルのPK/PD解析を行った。PKモデルに一般的な2-コンパートメントモデル、PDモデルにアセチルコチン(ACh)濃度推移を間接反応モデルにて解析した。1.25mg/kg投与量では十分な効果が得られず、5.0mg/kg投与量では心臓への副作用と思われる症状により死亡した症例が多かったため、2.5mg/kg投与量での結果で解析を行った。また解剖学的な根拠に基づく生理学的モデルをPKモデルとする解析を遂行するため、ドネペジル投与後の臓器移行性について検討した。静脈内点滴開始後30分および300分で全血採血および肝臓、腎臓、脾臓、心臓、脳を直ちに摘出後臓器ホモジネート液を作成し、ドネペジル濃度を測定し臓器移行性を検討した。臓器内濃度はばらつきが大きく、摘出時の血液除去の影響を受けやすいため現在検討を進めている。「シロスタゾールとの相互作用発現時のPK/PDモデルへの発展」を目的に、シロスタゾールとの併用時におけるドネペジルのPKおよびPDについて検討した。ドネペジルとシロスタゾール併用投与時のPKおよびPDの検討は、ドネペジルの投与量が2.5mg/kgでは、5.0mg/kg単独投与時と同様、血漿中濃度が高い点滴終了時間付近で心臓への副作用と思われる症状のため高確率で死亡してしまった。そのため、1.25mg/kgで検討を行った。この結果よりシロスタゾールはドネペジルのPKもしはPDに影響を与え、低用量から心臓への副作用を発現すると推察される。こちらも現在進行中である。