Homeostasis mechanism of erythrocyte by the "negative" regulation for hematopoiesis

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造血は、分化・増殖可能な造血幹細胞とそれを取り巻く造血微小環境により制御されている。造血微小環境においては、ストローマ細胞と称される間葉系細胞を中心に造血制御が行われ、分化・増殖を促進する、いわば「正」の方向だけでなく、分化・増殖を敢えて抑制する、「負」の方向に働くこともある。本研究はこの「負」の造血制御機構の解明を目的としている。研究初年度となる令和3年度はストローマ細胞に機能障害を有することが加齢に伴い顕在化する老化促進モデルマウス(senescence-accelerated mice:SAM)の骨髄における造血制御機構について解析を行った。若齢SAMと加齢SAMに、炎症性物質であるリポポリサッカライド（Lipopolysaccharide:LPS）を投与すると、正常マウスと異なり若齢SAMでも骨髄の造血機能が障害され、加齢SAMでは造血前駆細胞の低下がより遷延し、より強く造血機能障害を受けることが明らかとなった。加齢SAMでは、ストローマ細胞からの造血制御のための液性因子の産生が若齢SAMより低下し、骨髄ストローマ細胞の一種であるマクロファージの亜群解析では炎症促進的な亜群が経日的に増加し、若齢マウスにおいて炎症抑制的な亜群が後に増えて定常状態へと回復していったことと対照的な結果が得られた。加齢SAMでは、造血制御機構の反応が若齢SAMよりも弱いと同時に、マクロファージの存在様式が一方向に振れた後に回復方向となる逆方向に復すことが困難であることが明らかとなった。令和4年度からはSAMの低酸素飼育およびマクロファージを一時的に枯渇させるクロドロン酸の投与を行い、赤血球造血において「負」の造血制御となる無効造血のメカニズムの解明およびマクロファージの亜群解析を行っている。