肝星細胞の初期活性化のメカニズム解明と生体外での類洞再構築ならびに人工肝への応用

肝星細胞（伊東細胞）は、様々な肝病態下で活性化を受け、細胞外基質を過剰に産生し、肝機能障害を引き起こすことで、肝線維化、肝硬変、肝がんの誘因となる。そのため肝星細胞活性化を制御することは臨床的にも重大な課題であると考えられる。肝星細胞の活性化は、肝細胞との接着が消失することが引き金となるようであるが、その詳細は未だ明らかにされていない。これまで、我々は、肝臓の線維化過程に中心的な役割を果たすと考えられている肝星細胞の機能、特に活性化の分子機構のメカニズム解明のため、肝星細胞分離法を確立し、この分離培養星細胞を用いて肝星細胞活性化に伴って変動する各種分子動態を遺伝子レベルおよび蛋白質レベルでの解析を行ってきた 。 2015年より、炎症や発がんとの関連で注目を集めている肝星細胞の細胞老化に関連する研究等を進め、肝星細胞の細胞老化に関するシグナル経路を明らかにした。本研究では、肝臓の組織環境を模倣し、静止期の星細胞を維持する培養系を開発することで、特に星細胞の初期活性化を引き起こすメカニズムを解明するため計画を進めている。現時点で、培養系での肝星細胞におけるメカノトランスダクションの関与、特に、硬度とHippoシグナルとYAP/TAZの関与、そして肝星細胞と肝実質細胞の接着が、実際に、E-Cadherinを介して接着していること、肝星細胞でのE-CadherinとN-CadherinのSwitchの重要性等を、見いだすことができた。人工肝臓や臓器再生研究の観点からも肝星細胞を静止期のまま保持させることが、肝実質細胞の機能を維持するための重要な因子であるのか検討を進めたい。

肝星細胞（伊東細胞）は、様々な肝病態下で活性化を受け、細胞外基質を過剰に産生し、肝機能障害を引き起こすことで、肝線維化、肝硬変、肝がんの誘因となる。そのため肝星細胞活性化を制御することは臨床的にも重大な課題であると考えられる。肝星細胞の活性化は、肝細胞との接着が消失することが引き金となるようであるが、その詳細は未だ明らかにされていない。これまで、我々は、肝臓の線維化過程に中心的な役割を果たすと考えられている肝星細胞の機能、特に活性化の分子機構のメカニズム解明のため、肝星細胞分離法を確立し、この分離培養星細胞を用いて肝星細胞活性化に伴って変動する各種分子動態を遺伝子レベルおよび蛋白質レベルでの解析を行ってきた 。 2015年より、炎症や発がんとの関連で注目を集めている肝星細胞の細胞老化に関連する研究等を進め、肝星細胞の細胞老化に関するシグナル経路を明らかにした。本研究では、肝臓の組織環境を模倣し、静止期の星細胞を維持する培養系を開発することで、特に星細胞の初期活性化を引き起こすメカニズムを解明するため計画を進めている。現時点で、培養系での肝星細胞におけるメカノトランスダクションの関与、特に、硬度とHippoシグナルとYAP/TAZの関与、そして肝星細胞と肝実質細胞の接着が、実際に、E-Cadherinを介して接着していること、肝星細胞でのE-CadherinとN-CadherinのSwitchの重要性等を、見いだすことができた。人工肝臓や臓器再生研究の観点からも肝星細胞を静止期のまま保持させることが、肝実質細胞の機能を維持するための重要な因子であるのか検討を進めたい。