人工受容体遺伝子導入による内因性オキシトシンの疼痛受容・調節機構の解明

引入人工受体基因阐明内源性催产素的疼痛感受和调节机制

基本信息

批准号：
21K06779
负责人：
吉村充弘
金额：
$ 2.58万
依托单位：
University of Occupational and Environmental Health, Japan
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

オキシトシン（OT）は疼痛伝達に関わるが、詳細な機序は解明されていない。我々は、OTニューロン特異的に薬剤興奮性人工受容体（hM3Dq）と赤色蛍光タンパク（mCherry）を発現させた遺伝子改変ラットを作出し、疼痛制御における内因性OTの役割について解明することを目的とした。2年目の研究実績の概要は以下のとおりである。（1）OT-hM3Dq-mCherryトランスジェニックラットの維持・繁殖を行い、hM3Dqの外因性リガンドであるクロザピン-N-オキシド（CNO）によってOTニューロンが特異的に活性化することを示した。（2）CNO皮下投与後、下行性疼痛抑制系として知られる縫線核（DR）と青斑核（LC）が有意に活性化し、脊髄後角における抑制性介在ニューロンが活性化した。（3）CNO皮下投与後、脊髄後角における遺伝子発現パターンの変化を、RNAシークエンス法により見出した。（4）内因性OTニューロンの活性化によって、神経障害性疼痛モデルラットおよび炎症性疼痛モデルラットにおける機械刺激閾値と温覚閾値が有意に上昇し、OT受容体アンタゴニスト腹腔内投与もしくは髄腔内投与によってこれらの効果が消失した。（5）炎症性疼痛モデルラットにおいて、内因性OTの活性化は視床下部-下垂体-副腎軸を活性化させることなく抗炎症効果を発揮した。（6）内因性OTが肥満細胞における脱顆粒を抑制し抗炎症効果を惹起した。これらの結果は、内因性OTが液性および神経性調節を介して疼痛伝達抑制と抗炎症効果に関与することを示唆する。以上の成果は国際学術誌に掲載され、本研究課題は当初の計画通りに進捗している。3年目（最終年度）は、疼痛のみならず情動行動を含めた様々な行動に関わる内因性OTの役割を解明する。また、これまでに得られた知見について包括的かつ先駆的なディスカッションを行い、翌年度以降の研究につなげる。

催产素（OT）参与疼痛传播，但尚未澄清详细的机制。我们创建了表达药物兴奋性人造受体（HM3DQ）和红色荧光蛋白（MCHERRY）的转基因大鼠，特别是在OT神经元中，旨在阐明内源性OT在疼痛控制中的作用。第二年研究结果的概述如下。（1）维持和再现了OT-HM3DQ-MCHERRY转基因大鼠，并表明OT神经元被氯氮平-N-氧化物（CNO）特异性激活，这是HM3DQ的外源配体。（2）在皮下施用CNO后，Raphe Nuclei（DR）和位点核（LC）（称为降低疼痛抑制系统）被显着激活，并激活了脊髓脊髓的背角中的抑制性中间神经元。（3）在皮下给药后，通过RNA测序发现了脊髓背角中基因表达模式的变化。（4）内源性OT神经元的激活显着增加了神经性疼痛模型大鼠和炎症性疼痛模型大鼠的机械刺激和温度阈值，并且通过腹膜内或胸腔内服用OT受体拮抗剂消除了这些作用。（5）在炎症性疼痛的大鼠模型中，内源性OT的激活在不激活下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴的情况下发挥了抗炎作用。（6）内源性OT抑制了肥大细胞中的脱粒，并引起抗炎作用。这些结果表明，内源性OT参与通过体液和神经系统调节抑制疼痛的传播和抗炎作用。以上结果已在国际学术期刊上发表，该研究主题已按照原本计划进行。在第三年（最后一年），我们将阐明内源性OT的作用，不仅涉及疼痛，还涉及各种行为，包括情感行为。此外，我们将对到目前为止获得的知识进行全面而开创性的讨论，从而从次年开始进行研究。

项目成果

期刊论文数量（15）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Endogenous oxytocin exerts anti-nociceptive and anti-inflammatory effects via neuronal and humoral pathways in rats

内源性催产素通过神经元和体液途径在大鼠中发挥抗伤害和抗炎作用

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Mitsuhiro Yoshimura;Haruki Nishimura;Kenya Sanada;Satomi Sonoda;Kazuaki Nishimura;Kazuhiko Baba;Naofumi Ikeda;Takashi Maruyama;Yuki Nonaka;Ryoko Baba;Tatsushi Onaka;Takafumi Horishita;Hiroyuki Morimoto;Yasuhiro Yoshida;Makoto Kawasaki;Akino
通讯作者：
Akino

ラットアルギニンバソプレシンニューロンの化学遺伝学的活性化によって惹起される摂食抑制への中枢性Nesfatin-1/NucB2経路の関与

中枢 Nesfatin-1/NucB2 通路参与大鼠精氨酸加压素神经元化学遗传学激活诱导的摄食抑制