人工受容体遺伝子導入による内因性オキシトシンの疼痛受容・調節機構の解明

引入人工受体基因阐明内源性催产素的疼痛感受和调节机制

• 批准号: 21K06779
• 负责人: 吉村 充弘
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: University of Occupational and Environmental Health, Japan
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06779/
• 关键词: オキシトシン; 化学遺伝学的手法; 疼痛; 下行性疼痛抑制系; DREADDs; トランスジェニックラット; 疼痛制御

オキシトシン（OT）は疼痛伝達に関わるが、詳細な機序は解明されていない。我々は、OTニューロン特異的に薬剤興奮性人工受容体（hM3Dq）と赤色蛍光タンパク（mCherry）を発現させた遺伝子改変ラットを作出し、疼痛制御における内因性OTの役割について解明することを目的とした。2年目の研究実績の概要は以下のとおりである。（1）OT-hM3Dq-mCherryトランスジェニックラットの維持・繁殖を行い、hM3Dqの外因性リガンドであるクロザピン-N-オキシド（CNO）によってOTニューロンが特異的に活性化することを示した。（2）CNO皮下投与後、下行性疼痛抑制系として知られる縫線核（DR）と青斑核（LC）が有意に活性化し、脊髄後角における抑制性介在ニューロンが活性化した。（3）CNO皮下投与後、脊髄後角における遺伝子発現パターンの変化を、RNAシークエンス法により見出した。（4）内因性OTニューロンの活性化によって、神経障害性疼痛モデルラットおよび炎症性疼痛モデルラットにおける機械刺激閾値と温覚閾値が有意に上昇し、OT受容体アンタゴニスト腹腔内投与もしくは髄腔内投与によってこれらの効果が消失した。（5）炎症性疼痛モデルラットにおいて、内因性OTの活性化は視床下部-下垂体-副腎軸を活性化させることなく抗炎症効果を発揮した。（6）内因性OTが肥満細胞における脱顆粒を抑制し抗炎症効果を惹起した。これらの結果は、内因性OTが液性および神経性調節を介して疼痛伝達抑制と抗炎症効果に関与することを示唆する。以上の成果は国際学術誌に掲載され、本研究課題は当初の計画通りに進捗している。3年目（最終年度）は、疼痛のみならず情動行動を含めた様々な行動に関わる内因性OTの役割を解明する。また、これまでに得られた知見について包括的かつ先駆的なディスカッションを行い、翌年度以降の研究につなげる。

オキシトシン（OT）は Pain 伝 に关わるが, detailed な machine sequence は Explain されていない. My 々は, OTニューロンspecific に薬剤 excitatory artificial receptor (hM3Dq) and red worm light タンパク (mCherry) を発appearさせた缝子褉ラットを出し, pain control における internal cause OTの丫ついて解明することをpurpose とした. The summary of the research achievements of the 2nd year project is as follows. (1) OT-hM3Dq-mCherry トランスジェニックラットのMaintenance and reproduction を行い, hM3Dq のExogenous リガンドであるクロザピン-N-オキシド（CNO）によってOTニューロンがSpecific にactivated することをshowした. (2) After subcutaneous administration of CNO, the descending pain-suppressive system, the suture nucleus (DR) and the livedo nucleus (LC), are intentionally activated, and the spinal dorsal horn inhibitory mediator is activated and activated. (3) After subcutaneous administration of CNO, the posterior horn of the spinal cord will become sterilized and the RNA will appear. (4) Endogenous OT activating pain, neurological disorder pain, inflammatory pain, and mechanical stimulation Threshold value is warm and the threshold value is increased intentionally, and the OT receptor is injected intraperitoneally and intraperitoneally and the effect of intraperitoneal injection is eliminated. (5) Inflammatory pain and inflammation, endogenous OT activation and activation of the hypooptic bed-pituitary-adrenal axis, and anti-inflammatory effects. (6) Endogenous OT can inhibit degranulation of fat cells and cause anti-inflammatory effects. It is related to the results of endogenous OT, the liquid nature of endogenous OT, the nerve regulation, and the pain suppression and anti-inflammatory effects. The above results are published in the International Academic Journal, and this research topic is based on the original plan. 3rd year project (final year) は、pain のみならず情动action を contain めた様々なaction に Off わる internal cause OT の伮杀を解明する.また, これまでに得られた知见について, including かつ前槆なディスカッションを行い、Research につなげる from the following year.

项目成果

Endogenous oxytocin exerts anti-nociceptive and anti-inflammatory effects via neuronal and humoral pathways in rats

内源性催产素通过神经元和体液途径在大鼠中发挥抗伤害和抗炎作用

• 发表时间: 2022
• 作者: Mitsuhiro Yoshimura;Haruki Nishimura;Kenya Sanada;Satomi Sonoda;Kazuaki Nishimura;Kazuhiko Baba;Naofumi Ikeda;Takashi Maruyama;Yuki Nonaka;Ryoko Baba;Tatsushi Onaka;Takafumi Horishita;Hiroyuki Morimoto;Yasuhiro Yoshida;Makoto Kawasaki;Akino
• 通讯作者: Akino

ラットアルギニンバソプレシンニューロンの化学遺伝学的活性化によって惹起される摂食抑制への中枢性Nesfatin-1/NucB2経路の関与

中枢 Nesfatin-1/NucB2 通路参与大鼠精氨酸加压素神经元化学遗传学激活诱导的摄食抑制

• 发表时间: 2021
• 作者: 眞田賢哉;吉村充弘;清水真喜子;池田直史;馬場一彦;丸山崇;宮本哲;片岡雅晴;上田陽一
• 通讯作者: 上田陽一

ラットアルギニンバソプレシンニューロンの化学遺伝学的活性化によって 惹起される摂食抑制への中枢性Nesfatin-1/NucB2経路の関与

中枢 Nesfatin-1/NucB2 通路参与大鼠精氨酸加压素神经元化学遗传学激活诱导的摄食抑制

• 发表时间: 2022
• 作者: 眞田 賢哉;吉村 充弘;清水 真喜子;池田 直史;馬場 一彦;丸山崇;宮本 哲;片岡 雅晴;上田 陽一
• 通讯作者: 上田 陽一

University of Bristol(英国)

布里斯托大学（英国）

Endogenous oxytocin alleviated nociceptive response by altering gene expression in the spinal dorsal horn

内源性催产素通过改变脊髓背角的基因表达来减轻伤害性反应

• 发表时间: 2022
• 作者: Mitsuhiro Yoshimura;Haruki Nishimura;Kenya Sanada;Satomi Sonoda;Kazuaki Nishimura;Kazuhiko Baba;Naofumi Ikeda;Takashi Maruyama;Yuki Nonaka;Ryoko Baba;Tatsushi Onaka;Takafumi Horishita;Hiroyuki Morimoto;Yasuhiro Yoshida;Makoto Kawasaki;Akino
• 通讯作者: Akino