人工受容体遺伝子導入による内因性オキシトシンの疼痛受容・調節機構の解明

点击翻译按钮获取中文摘要

オキシトシン（OT）は疼痛伝達に関わるが、詳細な機序は解明されていない。我々は、OTニューロン特異的に薬剤興奮性人工受容体（hM3Dq）と赤色蛍光タンパク（mCherry）を発現させた遺伝子改変ラットを作出し、疼痛制御における内因性OTの役割について解明することを目的とした。2年目の研究実績の概要は以下のとおりである。（1）OT-hM3Dq-mCherryトランスジェニックラットの維持・繁殖を行い、hM3Dqの外因性リガンドであるクロザピン-N-オキシド（CNO）によってOTニューロンが特異的に活性化することを示した。（2）CNO皮下投与後、下行性疼痛抑制系として知られる縫線核（DR）と青斑核（LC）が有意に活性化し、脊髄後角における抑制性介在ニューロンが活性化した。（3）CNO皮下投与後、脊髄後角における遺伝子発現パターンの変化を、RNAシークエンス法により見出した。（4）内因性OTニューロンの活性化によって、神経障害性疼痛モデルラットおよび炎症性疼痛モデルラットにおける機械刺激閾値と温覚閾値が有意に上昇し、OT受容体アンタゴニスト腹腔内投与もしくは髄腔内投与によってこれらの効果が消失した。（5）炎症性疼痛モデルラットにおいて、内因性OTの活性化は視床下部-下垂体-副腎軸を活性化させることなく抗炎症効果を発揮した。（6）内因性OTが肥満細胞における脱顆粒を抑制し抗炎症効果を惹起した。これらの結果は、内因性OTが液性および神経性調節を介して疼痛伝達抑制と抗炎症効果に関与することを示唆する。以上の成果は国際学術誌に掲載され、本研究課題は当初の計画通りに進捗している。3年目（最終年度）は、疼痛のみならず情動行動を含めた様々な行動に関わる内因性OTの役割を解明する。また、これまでに得られた知見について包括的かつ先駆的なディスカッションを行い、翌年度以降の研究につなげる。