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化学遺伝学的手法による血管新生阻害剤の探索

使用化学遗传学方法寻找血管生成抑制剂

基本信息

批准号：
16023223
负责人：
中尾洋一
金额：
$ 2.69万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16023223/
关键词：
MMP 海洋無脊椎動物阻害剤がん転移血管新生

项目摘要

平成16年度は血管新生関連酵素に対する阻害活性試験と、マウスES細胞由来Flk1^+細胞からのin vitro血管再構築系による化学遺伝学的手法により、海洋無脊椎動物を対象とした血管新生阻害剤探索とその作用機序解明を行った。この結果、3種の化合物に非常に有望な血管新生阻害活性を認めた。これら3種はそれぞれ、MMP、HDAC、VEGFRのチロシンキナーゼと標的分子が異なることから、本研究によって幅広い作用機構の血管新生阻害剤を見出すことが出来た。このうち、MMP阻害剤として得られた既知化合物avaroneは、その後血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)Flt1のチロシンキナーゼ選択的阻害、HUVECに対する遊走阻害、in vivoでの血管新生阻害、および抗腫瘍活性等の有望な活性が認められたため、血管新生阻害剤として、スクリーニング委員会と共同で出願特許申請を行った。なお、血管新生阻害活性を示す新規MMP阻害剤ageladine Aについてはin vivo抗腫瘍活性をスクリーニング委員会にて検定中である。遺伝子発現に関わる酵素であるヒストンデアセチラーゼ(HDAC)の阻害剤は血管新生を阻害することが知られている。申請者により単離された新規HDAC阻害剤azumamide Aは、ES細胞を用いた血管再構築系において調べたところ、血管新生を阻害することから、in vivoの血管新生阻害試験を検討中である。

In 2016, the activity of angiogenesis-related enzymes was tested, and the mechanism of angiogenesis inhibition was clarified by chemical methods in vitro vascular reconstruction system from Flk1 + cells The results showed that three compounds were very promising for angiogenesis inhibition activity. These three target molecules, MMP, HDAC and VEGFR, are different. In this study, the mechanism of angiogenesis inhibition was found Avarone, a known compound, has been found to inhibit vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) F1 migration, inhibit HUVEC migration, inhibit angiogenesis in vivo, and have anti-tumor activity. MMP inhibitor ageladine A is a new inhibitor of angiogenesis activity in vivo. The enzyme involved in the production of the gene is known to be involved in the inhibition of angiogenesis by HDAC. The applicant proposed new regulations for HDAC inhibitor azumamide A, ES cells, vascular reconstruction system, angiogenesis inhibitor, angiogenesis inhibitor in vivo.