糖尿病網膜症の病態形成におけるYAP/HIF-1α複合体の役割

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YAPは、細胞の生存、エネルギー代謝などを制御する重要な転写共役因子である。研究代表者は、最近、YAPの活性化がHIF-1αを介してGLUT1の発現を誘導することを見出した。そこで本研究では、糖尿病モデルラットの網膜においてYAPが活性化しているか否か、活性化したYAPがHIF-1αを介してGLUT1の発現を増加しているか否かについて明らかにすることを目的とした。本年度では、ストレプトゾトシン（STZ）投与誘発性1型糖尿病モデルラットにおいてYAPが活性化しているか否か明らかにするため、活性化型YAPの抗体を用いてWestern blot法で発現量を検討した。Vehicle投与群に比べSTZ投与群の活性化型YAPは、投与2ヶ月後において有意に増加した。網膜は、神経細胞、グリア細胞など複数の細胞で構成される器官である。そこで免疫組織染色法で活性化型YAPの発現様式を調べた。Vehicle投与群及びSTZ投与群のいずれにおいても活性化型YAPは、ミュラー細胞に多く存在していたが、STZ投与群の方がVehicle投与群に比べ活性化型YAPのシグナルは強かった。糖尿病では高反応性糖代謝物のメチルグリオキサール（MGO）の血中及び細胞内濃度が増加し病態形成に働くことが示唆されている。そこで、YAPの活性化へのMGOの関与を検討するため、MGOの硝子体内投与を行い、YAPの活性化を検討した。その結果、MGOラットのミュラー細胞において顕著な活性化型YAPの発現増加が認められた。ミュラー細胞株rMC-1を用いてMGOが直接ミュラー細胞のYAPを活性化するか評価したところ、MGO刺激はrMC-1のYAPの発現レベル及び活性化には影響しなかった。これらの結果より、高血糖や網膜におけるMGOの増加は、網膜傷害を引き起こし、ミュラー細胞のYAPを活性化する可能性が考えられた。