Elucidation of cell cycle dependence of ferrotosis and active oxygen production pathway caused by cell proliferation

・本研究は、ヒト子宮頸癌由来Hela細胞を用いて、メチオニン欠乏によって起こるフェロトーシス抑制の機構を明らかにすることを目的として行った。その結果、メチオニン欠乏によりS-アデノシルメチオニンが低下し、DNA複製時のシトシンメチル化が阻害されて起こる細胞周期の停止が関係することを突き止めた。・メチオニン欠乏培地にS-アデノシルメチオニンを添加すると細胞周期が再開し、細胞内の過酸化脂質が増加して、システイン欠乏細胞ではフェロトーシスが誘導された。この結果は、細胞周期の進行に伴って生成した活性酸素が脂質過酸化を促進し、それがフェロトーシスを誘発したことを示している。・これまでに、密な状態で培養した細胞にはフェロトーシスが起こりにくいことが知られていたが、その原因として接着分子のカドヘリンによる細胞内シグナルの関与が報告されている。我々の知見はこの報告とは異なり、細胞周期が進行していることがフェロトーシスの遂行に重要なことを示している。癌細胞のメチオニン要求性はHoffman効果として知られているが、休止中の癌細胞にメチオニンを投与して分裂状態に移行させることで、フェロトーシスを効率よく誘導できる可能性を示唆している。・先に作製したフェロトーシス細胞認識抗体FerAbについてさらにその性質を調べた結果、生細胞にも反応し、フローサイトメトリ―解析に利用できることを突き止めた。今後のフェロトーシス研究への応用が期待される。・化粧品の成分として使用され、皮膚に白斑を起こすことで問題となったロドデンドロールが、メラニン合成の律速酵素であるチロシナーゼのsuicide substrateとして作用し、その結果遊離した銅イオンが細胞死をもたらすことを明らかにした。

・本研究は、ヒト子宮頸癌由来Hela細胞を用いて、メチオニン欠乏によって起こるフェロトーシス抑制の機構を明らかにすることを目的として行った。その結果、メチオニン欠乏によりS-アデノシルメチオニンが低下し、DNA複製時のシトシンメチル化が阻害されて起こる細胞周期の停止が関係することを突き止めた。・メチオニン欠乏培地にS-アデノシルメチオニンを添加すると細胞周期が再開し、細胞内の過酸化脂質が増加して、システイン欠乏細胞ではフェロトーシスが誘導された。この結果は、細胞周期の進行に伴って生成した活性酸素が脂質過酸化を促進し、それがフェロトーシスを誘発したことを示している。・これまでに、密な状態で培養した細胞にはフェロトーシスが起こりにくいことが知られていたが、その原因として接着分子のカドヘリンによる細胞内シグナルの関与が報告されている。我々の知見はこの報告とは異なり、細胞周期が進行していることがフェロトーシスの遂行に重要なことを示している。癌細胞のメチオニン要求性はHoffman効果として知られているが、休止中の癌細胞にメチオニンを投与して分裂状態に移行させることで、フェロトーシスを効率よく誘導できる可能性を示唆している。・先に作製したフェロトーシス細胞認識抗体FerAbについてさらにその性質を調べた結果、生細胞にも反応し、フローサイトメトリ―解析に利用できることを突き止めた。今後のフェロトーシス研究への応用が期待される。・化粧品の成分として使用され、皮膚に白斑を起こすことで問題となったロドデンドロールが、メラニン合成の律速酵素であるチロシナーゼのsuicide substrateとして作用し、その結果遊離した銅イオンが細胞死をもたらすことを明らかにした。