腫瘍マーカーとしてのMn-スーパーオキサイドディスムターゼの癌化による発現機構

锰超氧化物歧化酶作为肿瘤标志物在癌变过程中的表达机制

• 批准号: 04253224
• 负责人: 藤井 順逸
• 金额: $ 8.19万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1992
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1992 至 1993
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-04253224/
• 关键词: 活性酸素; 腫瘍マーカー; Mn-スーパーオキサイドディスムターゼ; 抗酸化酵素; 一酸化窒素; 過酸化物; 卵巣癌; TNF; IL-1; 血管内皮細胞

これまでに我々が明らかにしてきたように、卵巣がん患者では血中のMn-SODレベルが著しく上昇している。これが、異常に産生されたTNFやIL-1などのサイトカインが、癌組織に栄養を供給するために発達した血管系の内皮細胞に作用しMn-SODを誘導し、それが細胞死とともに血中に漏れ出てくる結果であることを示した。また卵巣癌の他にも肺癌、甲状腺癌、神経芽細胞腫ではMn-SODの発現亢進が見られることを我々は報告した。大腸癌や肝癌では逆にMn-SODの発現が減少していることが知られているので、その機構について検討した。肝硬変や肝細胞癌では、正常細胞では全く発現が認められないTGF-βが産生される。TGF-βは肝細胞の増殖抑制作用をもつので、まずラット肝より肝細胞を単離、培養してTGF-βをはじめ各種サイトカインのMn-SOD発現に対する効果を調べた。その結果、IL-1とIL-6がMn-SODの発現を促進するが、TGF-βは肝細胞でのMn-SOD、Cu,Zn-SOD、カタラーゼ、グルタチオン-S-トランスフェラーゼといった抗酸化酵素の発現をいずれの場合も抑制した。またその結果と考えられる細胞内過酸化物の量が顕著に増加していた。このことからTGF-βが産生される組織では、TGF-βがオートクライン的に作用して抗酸化酵素の発現を抑制する結果、過酸化物の蓄積を起こし、DNA損傷や細胞死を引き起こして癌の進展に関わっていると考えられる。他にも今回我々は大腸炎モデルラットを用いた研究から、一酸化窒素(NO)の合成酵素が著しく誘導されていることを見い出した。このようにスーパーオキサイドと一酸化窒素の二つのラジカル種の相互作用が様々な疾患に深く関わっていると考えられる。

こ れ ま で に I 々 が Ming ら か に し て き た よ う に, egg 巣 が ん patients で は の Mn - SOD in blood レ ベ ル が the し く rise し て い る. こ れ が, abnormal に produce さ れ た TNF や IL - 1 な ど の サ イ ト カ イ ン が, cancerous tissue に tech students.their ownship raise を supply す る た め に 発 da し た is の vessels endothelial cells に し Mn - SOD induced を し, そ れ が cell death と と も に に れ leakage out of a blood て く る results で あ る こ と を shown し た. ま た eggs 巣 carcinoma の he に も lung cancer, thyroid cancer, god 経 bud cells swollen で は Mn - SOD の 発 hyperthyroidism が now see ら れ る こ と を I 々 は report し た. Colorectal cancer や liver で は inverse に Mn - SOD の 発 が now reduce し て い る こ と が know ら れ て い る の で, そ の institutions に つ い て beg し 検 た. Hepatic sclerosis や hepatocellular carcinoma で で, normal cells で <e:1> all く present が recognition められな められな TGF-βが production される. TGF - beta は liver cell inhibition を の raised colonization も つ の で, ま ず ラ ッ ト liver よ り hepatocellular を 単 from, cultivate し て TGF - beta を は じ め various サ イ ト カ イ ン の Mn - SOD 発 now に す seaborne る unseen fruit を adjustable べ た. そ の results, IL - 1 と IL - 6 が Mn - SOD の 発 を now promote す る が, TGF - beta は hepatocellular で の Mn - SOD, Cu, zinc - SOD, カ タ ラ ー ゼ, グ ル タ チ オ ン - S - ト ラ ン ス フ ェ ラ ー ゼ と い っ た resistance to acidic enzyme の 発 now を い ず れ の occasions も inhibit し た. The またそ またそ result と shows that the amount of hyperacidified substances in えられる cells が顕 に increases て て た た. こ の こ と か ら TGF - beta が produce さ れ る organization で は, TGF - beta が オ ー ト ク ラ イ ン に role し て resistance to acidic enzyme の 発 now を inhibit す る results, acidification passes の accumulation を up こ し, DNA damage や cells die を lead き こ し て carcinoma の progress に masato わ っ て い る と exam え ら れ る. He に も today back to my 々 は colitis モ デ ル ラ ッ ト を with い た research か ら, a acidification smothering element (NO) の が the synthetic enzyme し く induced さ れ て い る こ と を see い out し た. こ の よ う に ス ー パ ー オ キ サ イ ド と acidification smothering element の 2 つ の ラ ジ カ ル kind of interaction between の が others 々 な disorders に deep く masato わ っ て い る と exam え ら れ る.

项目成果

藤井順逸: "活性酸素の臨床への展望-NO(一酸化窒素)とSOD-" 医療ジャーナル社(印刷中), (1994)

藤井纯一：“活性氧-NO（一氧化氮）和SOD-的临床前景”，Medical Journal Co., Ltd.（出版中），（1994年）

Y.Ikeda: "Significance of Arg-107 and Glu-108 in the catalytic mechanism of human g-glutamyl transpeptidase:Identification by site-directed mutagenesis" J.Biol.Chem.268. 3980-3985 (1993)

Y.Ikeda：“Arg-107 和 Glu-108 在人 g-谷氨酰转肽酶催化机制中的意义：通过定点诱变进行鉴定”J.Biol.Chem.268。

N.Kawamura: "High levels of Mn-Superoxide dismutase in serum of patients with neuroblastoma and in meuroblastoma cell lines" Free Rad.Biol.Med.12. 281-286 (1992)

N.Kawamura：“神经母细胞瘤患者血清和神经母细胞瘤细胞系中锰超氧化物歧化酶水平较高”Free Rad.Biol.Med.12。

T.Nakata: "Induction and release of manganese superoxidedismutase from mitochondia from human umbilical vein endothelial cells by tumor necrosis factor-α and interleukin-1α" J.Lab.Clin.Med.(1993)

T.Nakata：“通过肿瘤坏死因子-α 和白细胞介素-1α 从人脐静脉内皮细胞线粒体诱导和释放锰超氧化物歧化酶” J.Lab.Clin.Med.(1993)

K.Suzuki: "Manganese-superoxide dismutase in endothelial cells:Localization and mechanism of induction." Am.J.Physiol.265. H1173-H1178 (1993)

K.Suzuki：“内皮细胞中的锰超氧化物歧化酶：定位和诱导机制。”