腫瘍マーカーとしてのMn-スーパーオキサイドディスムターゼの癌化による発現機構

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これまでに我々が明らかにしてきたように、卵巣がん患者では血中のMn-SODレベルが著しく上昇している。これが、異常に産生されたTNFやIL-1などのサイトカインが、癌組織に栄養を供給するために発達した血管系の内皮細胞に作用しMn-SODを誘導し、それが細胞死とともに血中に漏れ出てくる結果であることを示した。また卵巣癌の他にも肺癌、甲状腺癌、神経芽細胞腫ではMn-SODの発現亢進が見られることを我々は報告した。大腸癌や肝癌では逆にMn-SODの発現が減少していることが知られているので、その機構について検討した。肝硬変や肝細胞癌では、正常細胞では全く発現が認められないTGF-βが産生される。TGF-βは肝細胞の増殖抑制作用をもつので、まずラット肝より肝細胞を単離、培養してTGF-βをはじめ各種サイトカインのMn-SOD発現に対する効果を調べた。その結果、IL-1とIL-6がMn-SODの発現を促進するが、TGF-βは肝細胞でのMn-SOD、Cu,Zn-SOD、カタラーゼ、グルタチオン-S-トランスフェラーゼといった抗酸化酵素の発現をいずれの場合も抑制した。またその結果と考えられる細胞内過酸化物の量が顕著に増加していた。このことからTGF-βが産生される組織では、TGF-βがオートクライン的に作用して抗酸化酵素の発現を抑制する結果、過酸化物の蓄積を起こし、DNA損傷や細胞死を引き起こして癌の進展に関わっていると考えられる。他にも今回我々は大腸炎モデルラットを用いた研究から、一酸化窒素(NO)の合成酵素が著しく誘導されていることを見い出した。このようにスーパーオキサイドと一酸化窒素の二つのラジカル種の相互作用が様々な疾患に深く関わっていると考えられる。