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RNAキナーゼの機能不全と神経変性疾患

RNA激酶功能障碍和神经退行性疾病

基本信息

批准号：
21K06871
负责人：
白石裕士
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Oita University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

生体内の様々なRNA分子は、厳密に合成と分解の調節を受けており、その異常が様々な疾患を引き起こす。CLP1は、RNAの5'末端をリン酸化するRNAリン酸化酵素の一つである。RNAの5'末端のリン酸化の生理的意義は未だ不明であるが、リン酸化活性を失ったCLP1を持つマウスは、異常tRNA断片が蓄積し、神経変性症状を示すことが知られており、実際に橋小脳低形成症患者において、CLP1の変異が見つかっている。本研究では、CLP1の機能不全がどのようにして神経変性を引き起こすのか明らかにすると共に、RNAリン酸化の生理的意義を明らかにすることを目的としている。これまでに、CRISPR/Cas9システムを用いてヒトのCLP1変異を持つノックインマウスの作製および解析を行い、変異マウスがヒト患者と同様の神経症状を示し、CLP1のR140H変異が橋小脳低形成症の原因となっていること、CLP1R140H変異マウスが橋小脳低形成症の良い動物モデルになることを明らかにしてきた。当該年度は、橋小脳低形成症において神経細胞障害を抑制する薬剤を探索するシステムを立ち上げるために、マウスモデルに加えてゼブラフィッシュモデルの作製を行った。ゼブラフィッシュclp1遺伝子の開始コドン付近のゲノム配列を標的としたgRNAを設計し、CRISPR/Cas9システムを用いてclp1変異ゼブラフィッシュを作製し、F1世代を得た。また、培養細胞を用いて異常tRNA断片によって生じる細胞毒性を解析したところ、tRNA断片によってアポトーシスが誘導されていることが明らかとなった。

The RNA molecules in the body are regulated by the synthesis and decomposition of RNA, and the abnormality and disease are caused by them. CLP1, RNA acidification enzyme at the 5' end of RNA. The physiological significance of RNA acidification at the 5' end of RNA is unknown, the acidification activity of RNA is lost, the CLP1 acidification is maintained, and abnormal tRNA fragmentation Table が accumulation し, Shen 経変性symptoms を Show すことが知られており, 実记に小脳 hypomorphism patient において, CLP 1 の変different が见つかっている. This study revealed that CLP1's insufficiency is not fully functioningにすると公に、RNA acidificationのphysiological significanceを明らかにすることをpurposeとしている.これまでに、CRISPR/Cas9 システムを Use いてヒトのCLP1変differentをhold つノックインマウスの产およびanalyticsを行い、変differentマウスがヒトpatientsと同様の神経symptomsをshowし, CLP1のR140H 変different が Bridge Xiaoyu Hypoformation のcause となっていること, CLP1R1 40H変different マウスがbridge small 脳 low formation syndrome の good い animal モデルになることを明らかにしてきた. In that year, the Hashiko Hypoformation Syndrome was suppressed and the nerve cell disorder was inhibited and the system was explored.を立ち上げるために、マウスモデルに加えてゼブラフィッシュモデルの璒行った. CLP RISPR/Cas9 technology was developed using the original CLP1 system and the F1 generation.また、Cultured cells をUsing いてAbnormal tRNA fragments によって生じるcytotoxicityをAnalysisしたところ, tRNA fragments are induced by tRNA fragments.

项目成果

期刊论文数量（20）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

新規PIK3CD変異によるSLE発症のメカニズムの解析

PIK3CD新突变引起SLE发病机制分析

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Sebastian W.A;Shiraishi H;Shimizu N;Hanada R;Hanada T;清田今日子・白石裕士・清水誠之・井上真之・井原健二・花田俊勝
通讯作者：
清田今日子・白石裕士・清水誠之・井上真之・井原健二・花田俊勝

X連鎖性ミオチュブラーミオパチー(XLMTM)に合併する肝紫斑病の分子病態機構の解明

阐明 X 连锁肌管肌病 (XLMTM) 相关肝紫癜的分子病理机制

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
清水誠之;白石裕士;井上真紀;清田今日子;井原健二;花田俊勝
通讯作者：
花田俊勝

ゼブラフィッシュを用いた橋小脳低形成1C型疾患モデルの構築

斑马鱼脑桥小脑发育不全1C型疾病模型的构建

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Sebastian W.A;Shiraishi H;Shimizu N;Hanada R;Hanada T;清田今日子・白石裕士・清水誠之・井上真之・井原健二・花田俊勝;漆畑博太郎・八塚洋之・井上真紀・清水誠之・白石裕士・花田俊勝
通讯作者：
漆畑博太郎・八塚洋之・井上真紀・清水誠之・白石裕士・花田俊勝

Analysis of smg9-deficient Zebrafish

smg9 缺陷斑马鱼的分析

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Shaohong Lai;Hiroshi Shiraishi;Wulan Sebastian;Nobuyuki Shimizu;Ryouhei Umeda,Reiko Hanada;Toshikatsu Hanada
通讯作者：
Toshikatsu Hanada

Ankle2 deficiency-associated microcephaly and spermatogenesis defects in zebrafish are alleviated by heterozygous deletion of vrk1.

斑马鱼中 Ankle2 缺陷相关的小头畸形和精子发生缺陷可通过杂合删除 vrk1 得到缓解。

DOI：
10.1016/j.bbrc.2022.07.070
发表时间：
2022
期刊：
Biochem Biophys Res Commun.
影响因子：
0
作者：
Apridita Sebastian W;Shiraishi H;Shimizu N;Umeda R;Lai S;Ikeuchi M;Morisaki I;Yano S;Yoshimura A;Hanada R;Hanada T.
通讯作者：
Hanada T.