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難治性神経疾患の克服を目指した神経系血管バリアーの人為的制御手法の確立

建立神经系统血管屏障人工控制方法，攻克疑难神经疾病

基本信息

批准号：
21K06949
负责人：
池田栄二
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Yamaguchi University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06949/
关键词：
血液脳関門 Basigin 低酸素炎症 Claudin-5

项目摘要

血液脳関門など神経系血管バリアーの神経疾患治療への関与は、１）バリアーが‘開いた状態’になり組織微小環境が攪乱されてしまうことが、疾患を難治なものとしている多くの神経疾患が存在すること、２）‘閉じた状態’にあるバリアーが、薬剤の神経組織実質への到達を妨げ創薬の厚い壁となることが挙げられる。したがって、神経系血管バリアーを人為的に制御（‘閉じた状態’⇔‘開いた状態’）する手法が確立されれば、神経疾患の治療に革新がもたらされ、多くの疾患の難治性克服が期待される。我々は、バリアー形成血管内皮細胞の細胞膜に発現局在する糖タンパク質Basiginの阻害により病的に‘開いた状態’のバリアーを‘閉じた状態’に、Basiginの刺激により‘閉じた状態’のバリアーを‘開いた状態’にできることを見出し報告した。さらに、高マンノース型糖鎖修飾を受けたBasiginのみを特異的標的として阻害することにより病的に‘開いた状態’のバリアーを‘閉じた状態’に修復可能であることを示した。2022年度は、マウス実験系で得られた上記知見の臨床展開（創薬）に向け、ヒト細胞を用いた実験系を確立した。当初はヒト脳血管内皮細胞株での確立を目指したが安定した実験系は得られず、ヒト腎近位尿細管上皮細胞株(Basiginを発現し上皮バリアーを形成)での実験系確立に変更し、現時点で機能抗体のスクリーニングを含め今後の解析に有用な実験系が得られている。そして、神経系血管バリアーの人為的制御のための創薬の一歩として、中和活性あるいは刺激活性を有する抗ヒトBasigin抗体の作製を開始し、得られた多数の抗Basigin抗体をスクリーニング中である。また、Basiginを介してバリアーが開く分子機構の詳細について新たな知見が得られ、神経系血管バリアーの人為的制御の新規標的分子候補の特定に向けた研究を進めている。

Blood closed-end state: 1) open state: tissue microenvironment: disturbance; 2) closed state: disturbance; 3) tissue microenvironment: disturbance; 4) tissue microenvironment: disturbance; 5) tissue microenvironment: disturbance; 6) tissue microenvironment: disturbance; 5) tissue microenvironment: disturbance; 6) tissue microenvironment: disturbance; 7) tissue microenvironment: disturbance; 5) tissue microenvironment: disturbance; 6) tissue microenvironment: disturbance; 5) tissue microenvironment: disturbance; 6) tissue microenvironment: disturbance; 7) tissue microenvironment: disturbance; 5) tissue microenvironment: disturbance; 6) tissue microenvironment: disturbance; 5) tissue microenvironment: disturbance; 6) tissue microenvironment: disturbance; 7 The treatment of neurological diseases is expected to be improved by artificial control ("closed state" or "open state"). We report the development of vascular endothelial cell membrane in the presence of Basigin. The "open state" and "closed state" of the disease are indicated by the Basigin's specific target. In 2022, the clinical development of the disease was established in the first place, and the clinical development system was established in the second place. At the beginning, the establishment of vascular endothelial cell lines indicated that the stability of the system was improved, and the development of renal proximal urinary tubule epithelial cell lines (Basigin) was improved. At the present time, the functional antibodies were isolated and analyzed in the future. The first step in the creation of an anti-Basigin antibody, which is active in the regulation of vascular diseases, is to neutralize the activity of the anti-Basigin antibody. Basigin, Basigin