難治性神経疾患の克服を目指した神経系血管バリアーの人為的制御手法の確立

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血液脳関門など神経系血管バリアーの神経疾患治療への関与は、１）バリアーが‘開いた状態’になり組織微小環境が攪乱されてしまうことが、疾患を難治なものとしている多くの神経疾患が存在すること、２）‘閉じた状態’にあるバリアーが、薬剤の神経組織実質への到達を妨げ創薬の厚い壁となることが挙げられる。したがって、神経系血管バリアーを人為的に制御（‘閉じた状態’⇔‘開いた状態’）する手法が確立されれば、神経疾患の治療に革新がもたらされ、多くの疾患の難治性克服が期待される。我々は、バリアー形成血管内皮細胞の細胞膜に発現局在する糖タンパク質Basiginの阻害により病的に‘開いた状態’のバリアーを‘閉じた状態’に、Basiginの刺激により‘閉じた状態’のバリアーを‘開いた状態’にできることを見出し報告した。さらに、高マンノース型糖鎖修飾を受けたBasiginのみを特異的標的として阻害することにより病的に‘開いた状態’のバリアーを‘閉じた状態’に修復可能であることを示した。2022年度は、マウス実験系で得られた上記知見の臨床展開（創薬）に向け、ヒト細胞を用いた実験系を確立した。当初はヒト脳血管内皮細胞株での確立を目指したが安定した実験系は得られず、ヒト腎近位尿細管上皮細胞株(Basiginを発現し上皮バリアーを形成)での実験系確立に変更し、現時点で機能抗体のスクリーニングを含め今後の解析に有用な実験系が得られている。そして、神経系血管バリアーの人為的制御のための創薬の一歩として、中和活性あるいは刺激活性を有する抗ヒトBasigin抗体の作製を開始し、得られた多数の抗Basigin抗体をスクリーニング中である。また、Basiginを介してバリアーが開く分子機構の詳細について新たな知見が得られ、神経系血管バリアーの人為的制御の新規標的分子候補の特定に向けた研究を進めている。