免疫細胞分化・造血環境における免疫プロテアソーム機能的意義の解明

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プロテアソームは、細胞内のタンパク質分解に関わるタンパク複合体であり、不要・不良なタンパク質の分解を行うことで細胞の恒常性の維持や細胞内シグナル伝達、さらにはMHCクラスIによる抗原提示など、様々な生命現象に関与している。プロテアソームサブユニットに生じた遺伝子変異により、自己炎症性疾患のひとつであるプロテアソーム関連自己炎症症候群を発症する。本研究では、自己炎症性疾患様の症状を呈する患者より見いだされた、プロテアソームβ1iサブユニット遺伝子（PSMB9）に生じたアミノ酸置換を伴うde novoのヘテロ変異がどのように疾患に関与しているのか解明するため、当該変異をマウスに導入し（KIマウス）解析を行っている。本研究では、免疫細胞分化におけるプロテアソームの機能的意義の探索を中心に行っている。これまでに、ヘテロおよびホモKIマウスでは野生型マウスと比較して、T細胞、B細胞、樹状細胞などが減少あるいは欠損することや、特に樹状細胞分化については当該変異によって細胞自身の異常により分化異常が引き起こされることが示唆されている。本年度は、特にホモKIマウスを含めて、造血幹細胞・前駆細胞上のCD48およびCD150の発現を検討して各分画の変化について解析するとともに、当該遺伝子変異が骨髄内の造血環境に与える影響を検討するため、X線照射したヘテロKIマウスをレシピエントとして野生型マウス由来骨髄細胞の移植を行った。しかしながら、予想外なことに、ヘテロKIマウスでは骨髄移植後6週以降頃から削痩を呈し、早期に死亡してしまうことが判明した。このことから、X線照射したヘテロKIマウスでは、移植した骨髄細胞が生着しにくい、あるいはX線に対する感受性が高い可能性が示唆された。