Construction of therapeutic methods targeting ADAM9 expressed in cancer-related fibroblasts and search for new target molecules

针对癌症相关成纤维细胞表达的ADAM9的治疗方法构建及新靶分子的寻找

基本信息

批准号：
21K06958
负责人：
望月早月
金额：
$ 2.58万
依托单位：
National Defense Medical College
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

当教室では、大腸癌浸潤先進部において、腺管形成のない5個以上の細胞からなる癌病巣を低分化胞巣（poorly differentiated cluster: PDC）と名付け、PDCは予後不良因子であることを明らかにしている。PDCは、対物20倍視野あたりの個数でスコア化したgrade分類は、高い転移予測能を有することが多施設研究において実証されている。しかしながらPDC形成機構は不明である。これまでの研究では、大腸癌組織検体からレーザーマイクロダイセクションでPDC部と非PDC部を採取し、ADAMs、MMPs、およびこれらのインヒビター（TIMPs）の網羅的な発現解析により、PDC部でのADAM12の高発現を見出している。大腸癌オルガノイドを用いた実験では、PDC grade 1に比べてPDC grade 3のでは膜型ADAM12mと分泌型ADAM12sの両方が有意に高発現していることが明らかとなった。また、PDC　grade 1とPDC grade 3のオルガノイドにリコンビナントADAM12sを添加するとPDCを模倣したオルガノイドのCell spreadingを促進するデータが得られている。ADAM12は癌細胞膜上のSyndecanと結合し、PKCやRhoAを介してCell spreadingを促進することが報告されている。大腸癌では、Syndecan-2が高発現しており、Ezrinが高度のPDC grade症例で高発現することから、PDCオルガノドをCAFs培養上清中のADAM12を添加したところEzrinのリン酸化促進とADAM12/Ezrinの共局在が明らかとなった。これらの結果から、ADAM12sが癌細胞のSyndecan-2に結合してEzrinの発現やリン酸化を促進し、PDCを模倣したCell spreadingが促進する可能性が推定された。

在我们的教室中，我们命名了由五个或更多细胞组成的癌症病变，这些细胞在晚期结肠癌侵袭区域中没有导管形成，称为分化较差的簇（PDC），表明PDC是一个不良的预后因素。多中心研究已经表明，由每个目标20X场的PDC数量评分的年级分类具有高转移的预测能力。但是，PDC形成的机理尚不清楚。先前的研究发现，通过从结肠癌组织样品中的激光显微切除量，PDC区域的PDC区域中ADAM12的表达很高，并且通过通过对ADAM，MMPS及其抑制剂的全面表达分析（TIMP），通过全面表达ADAM12在PDC区域中的ADAM12高表达。 In an experiment using colon cancer organoids, it was revealed that both membrane ADAM12m and secretory ADAM12s were significantly higher in PDC grade 3 than in PDC grade 1. Additionally, data has been obtained that adds recombinant ADAM12s to organoids of PDC grade 1 and PDC grade 3 to promote cell spreading of organoids mimicking PDCs.据报道，ADAM12与癌细胞膜上的Syndecan结合，并通过PKC和RhoA促进细胞扩散。在结肠癌中，Syndecan-2高度表达，Ezrin在高PDC级病例中高度表达，因此，当将CAFS培养上清液中的ADAM12添加到PDC器官中时，Ezrin的促磷酸化时，ADAM12/Ezrin的共定位显示出来。这些结果表明，ADAM12S在癌细胞中与Syndecan-2结合，促进Ezrin的表达和磷酸化，并且模拟PDC可以促进的细胞扩散。

项目成果

期刊论文数量（12）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

How has the COVID-19 pandemic affected gastrointestinal surgery for malignancies and surgical infections?

DOI：
10.18999/nagjms.83.4.715
发表时间：
2021-11
期刊：
Nagoya journal of medical science
影响因子：
0.9
作者：
Ishibashi Y;Tsujimoto H;Sugasawa H;Mochizuki S;Okamoto K;Kajiwara Y;Shinto E;Takahata R;Kobayashi M;Fujikura Y;Hase K;Kishi Y;Ueno H
通讯作者：
Ueno H

Mesothelin Expression is Correlated with Chemoresistance in Stage IV Colorectal Cancer

DOI：
10.1245/s10434-021-10507-y
发表时间：
2021-07-27
期刊：
ANNALS OF SURGICAL ONCOLOGY
影响因子：
3.7
作者：
Nagata, Ken;Shinto, Eiji;Ueno, Hideki
通讯作者：
Ueno, Hideki

大腸癌線維性癌間質反応におけるメタロプロテアーゼADAM9の役割

金属蛋白酶ADAM9在结直肠癌纤维癌基质反应中的作用

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Nobuo Kanazawa;Hiroaki Hemmi;Noriko Kinjo;Hidenori Ohnishi;Jun Hamazaki;Hiroyuki Mishima;Akira Kinoshita;Tsunehiro Mizushima;Shigeo Murata;Koh-ichiro;Yoshiura;Tsuneyasu Kaisho;Murayama MA;望月早月
通讯作者：
望月早月

別冊医学のあゆみ　臓器線維症を科学するー病態解明と治療法開発への展望

器官纤维化的别册医学史科学 - 阐明病理学和治疗方法发展的前景