Construction of therapeutic methods targeting ADAM9 expressed in cancer-related fibroblasts and search for new target molecules

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当教室では、大腸癌浸潤先進部において、腺管形成のない5個以上の細胞からなる癌病巣を低分化胞巣（poorly differentiated cluster: PDC）と名付け、PDCは予後不良因子であることを明らかにしている。PDCは、対物20倍視野あたりの個数でスコア化したgrade分類は、高い転移予測能を有することが多施設研究において実証されている。しかしながらPDC形成機構は不明である。これまでの研究では、大腸癌組織検体からレーザーマイクロダイセクションでPDC部と非PDC部を採取し、ADAMs、MMPs、およびこれらのインヒビター（TIMPs）の網羅的な発現解析により、PDC部でのADAM12の高発現を見出している。大腸癌オルガノイドを用いた実験では、PDC grade 1に比べてPDC grade 3のでは膜型ADAM12mと分泌型ADAM12sの両方が有意に高発現していることが明らかとなった。また、PDC　grade 1とPDC grade 3のオルガノイドにリコンビナントADAM12sを添加するとPDCを模倣したオルガノイドのCell spreadingを促進するデータが得られている。ADAM12は癌細胞膜上のSyndecanと結合し、PKCやRhoAを介してCell spreadingを促進することが報告されている。大腸癌では、Syndecan-2が高発現しており、Ezrinが高度のPDC grade症例で高発現することから、PDCオルガノドをCAFs培養上清中のADAM12を添加したところEzrinのリン酸化促進とADAM12/Ezrinの共局在が明らかとなった。これらの結果から、ADAM12sが癌細胞のSyndecan-2に結合してEzrinの発現やリン酸化を促進し、PDCを模倣したCell spreadingが促進する可能性が推定された。