筋強直性ジストロフィーの加齢性病態の解明とアンチセンス核酸療法の開発

强直性肌营养不良与年龄相关的病理学的阐明和反义核酸疗法的开发

基本信息

批准号：
21K06976
负责人：
越後谷裕介
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Nihon University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

筋強直性ジストロフィー1型（DM1）は、異常な3塩基(CTG)繰り返し配列を持つ変異遺伝子を原因とする成人で最も頻度の高い遺伝性筋疾患である。DM1は筋強直や筋力低下などの骨格筋症状を主徴とするが、加齢に伴う病態変化については不明な点が多く、有効な治療法は未だ開発されてない。本研究は、モデルマウスを用いてDM1の加齢病態の一端を明らかにし、病原RNAを標的とするアンチセンス核酸の有効な治療戦略の基盤情報確立を目的としている。研究2年目の令和四年度は、DM1モデルマウスを用いて、異常伸長したCTGリピート変異がモデルマウスの成長に与える影響、非侵襲的な筋損傷バイオマーカーである尿中タイチン、および異常筋電位(ミオトニー放電)を指標とした筋強直の加齢性変化を中心に解析した。その結果、DM1モデルマウスでは、メスの若齢期において健常群より低い成長曲線を示した。尿中タイチンはモデルマウスの若齢群において健常群と比べて有意に高い値を示し、高齢群で最も高い値を示すことが明らかとなった。ミオトニー放電は前脛骨筋および大腿四頭筋と比べて腓腹筋で顕著であり、18ヶ月齢の老齢群骨格筋でも明らかなミオトニー放電が検出された。本結果より、異常伸長CTGリピート変異による影響は、雌雄モデルマウスで異なる可能性が見出された。また本結果から尿中タイチンがDM1骨格筋の新たなバイオマーカーとなる可能性が示された。さらに、本研究で使用したトランスジェニックマウスは、針筋電図検査によるミオトニー放電を指標とした老化骨格筋の筋強直を解析できる有用なモデルである可能性を示すことができた。今後は、本マウスを用いて老化骨格筋の筋強直症状と分子メカニズムの関連性について解析を進めていく予定である。

1型肌发育症（DM1）是由患有异常3碱基（CTG）重复序列的突变基因引起的成年人中最常见的遗传性肌肉疾病。 DM1主要涉及骨骼肌症状，例如肌肉滋补和肌肉无力，但是关于与年龄相关的病理状况的变化，尚未开发出许多未知数。这项研究旨在使用模型小鼠阐明DM1衰老病理的一部分，并为靶向致病性RNA的反义核酸的有效治疗策略建立基础信息。在研究的第二年，DM1模型小鼠，我们分析了异常伸长的CTG重复突变对模型小鼠生长的影响，以及使用尿替丁（尿替丁），非侵入性肌肉损害生物标志物和异常的肌关系潜在（miotony tigerny（miotony）（miotony hormony ruention），肌肉张力的年龄相关变化。结果，与健康组相比，年轻女性的DM1模型小鼠的生长曲线低。已经发现，与健康组相比，年轻的模型小鼠组中的尿滴定明显更高，并且它是老年人组中最高的。与胫骨前和股四头肌肌肉相比，甲状腺肌的肌脱肌排出是突出的，并且在18个月大的骨骼肌中也检测到了肌脱肌排出。从这些结果中可以发现，男性和女性模型小鼠的异常伸长CTG重复突变的影响可能有所不同。这些结果还表明，尿滴定可能成为DM1骨骼肌的新生物标志物。此外，这项研究中使用的转基因小鼠可能是一个有用的模型，可以使用针肌电肌电肌电肌肌肌肌肌肌肌张力分析老年骨骼肌的肌肉张力。将来，我们将使用这只小鼠分析衰老骨骼肌和分子机制中肌肌症状之间的关系。

项目成果

期刊论文数量（12）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

RNA分解型アンチセンス人工核酸による日本脳炎ウイルス増殖抑制効果

RNA降解反义人工核酸对乙型脑炎病毒增殖的影响

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
岡本俊輔;越後谷裕介;瀬川太雄;佐藤雪太;伊藤琢也
通讯作者：
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DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
速水李誉;越後谷裕介;岡本俊輔;伊藤琢也;佐藤雪太
通讯作者：
佐藤雪太

日本大学動物医科学研究センター

日本大学动物医学科学研究中心

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

日本脳炎ウイルス増殖抑制効果におけるRNA分解型アンチセンス核酸の塩基配列および修飾核酸の特異性

RNA可降解反义核酸的碱基序列和修饰核酸抑制日本脑炎病毒生长的特异性

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
岡本俊輔;越後谷裕介;瀬川太雄;佐藤雪太;伊藤琢也
通讯作者：
伊藤琢也

筋強直性ジストロフィーモデルマウスにおける尿中タイチンおよびミオトニー放電の加齢性変化

强直性肌营养不良模型小鼠尿肌蛋白和强直放电的年龄相关变化

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
篠原由夢;越後谷裕介;丸山順裕;北川勝人;佐藤雪太
通讯作者：
佐藤雪太

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通讯作者：
大久保真理子，林晋一郎

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作者：
速水李誉;越後谷裕介;岡本俊輔;伊藤琢也;佐藤雪太;越後谷裕介
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越後谷裕介

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DOI：
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作者：
Echigoya Yusuke;Lim Kenji Rowel Q.;Melo Dyanna;Bao Bo;Trieu Nhu;Mizobe Yoshitaka;Maruyama Rika;Mamchaoui Kamel;Tanihata Jun;Aoki Yoshitsugu;Takeda Shin’ichi;Mouly Vincent;Duddy William;Yokota Toshifumi;越後谷裕介
通讯作者：
越後谷裕介