筋強直性ジストロフィーの加齢性病態の解明とアンチセンス核酸療法の開発

强直性肌营养不良与年龄相关的病理学的阐明和反义核酸疗法的开发

• 批准号: 21K06976
• 负责人: 越後谷 裕介
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Nihon University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06976/
• 关键词: 筋ジストロフィー; 筋強直性ジストロフィー; 加齢; 核酸医薬; アンチセンス核酸; アンチセンス人工核酸; CTGリピート; 老化; モデル動物

筋強直性ジストロフィー1型（DM1）は、異常な3塩基(CTG)繰り返し配列を持つ変異遺伝子を原因とする成人で最も頻度の高い遺伝性筋疾患である。DM1は筋強直や筋力低下などの骨格筋症状を主徴とするが、加齢に伴う病態変化については不明な点が多く、有効な治療法は未だ開発されてない。本研究は、モデルマウスを用いてDM1の加齢病態の一端を明らかにし、病原RNAを標的とするアンチセンス核酸の有効な治療戦略の基盤情報確立を目的としている。研究2年目の令和四年度は、DM1モデルマウスを用いて、異常伸長したCTGリピート変異がモデルマウスの成長に与える影響、非侵襲的な筋損傷バイオマーカーである尿中タイチン、および異常筋電位(ミオトニー放電)を指標とした筋強直の加齢性変化を中心に解析した。その結果、DM1モデルマウスでは、メスの若齢期において健常群より低い成長曲線を示した。尿中タイチンはモデルマウスの若齢群において健常群と比べて有意に高い値を示し、高齢群で最も高い値を示すことが明らかとなった。ミオトニー放電は前脛骨筋および大腿四頭筋と比べて腓腹筋で顕著であり、18ヶ月齢の老齢群骨格筋でも明らかなミオトニー放電が検出された。本結果より、異常伸長CTGリピート変異による影響は、雌雄モデルマウスで異なる可能性が見出された。また本結果から尿中タイチンがDM1骨格筋の新たなバイオマーカーとなる可能性が示された。さらに、本研究で使用したトランスジェニックマウスは、針筋電図検査によるミオトニー放電を指標とした老化骨格筋の筋強直を解析できる有用なモデルである可能性を示すことができた。今後は、本マウスを用いて老化骨格筋の筋強直症状と分子メカニズムの関連性について解析を進めていく予定である。

Reinforcement ankylosing ジ ス ト ロ フ ィ ー type 1 (DM1) は, abnormal な 3 salt base (CTG) Qiao り return し match column を hold つ - different heritage 伝 son を reason と す る adult で も most high frequency の い heritage 伝 sex muscle disorders で あ る. Low DM1 は muscle stiffness や thews な ど の skeletal muscle symptoms を main 徴 と す る が, 齢 に with う pathological variations change に つ い て は unknown な が く more, have a sharper は な therapy did not open だ 発 さ れ て な い. は, this study モ デ ル マ ウ ス を with い て DM1 の plus 齢 pathological の end を Ming ら か に し, pathogen of RNA を mark と す る ア ン チ セ ン ス の nucleic acids have a sharper な treatment 戦 slightly の foundation plate of intelligence establishment を purpose と し て い る. Study 2 years の make and four year は, DM1 モ デ ル マ ウ ス を with い て, abnormal elongation し た CTG リ ピ ー ト - different が モ デ ル マ ウ ス の growth に and え る influence, noninvasive な muscle damage バ イ オ マ ー カ ー で あ る urine タ イ チ ン, お よ び abnormal myogenic potential (ミ オ ト ニ ー discharge) を index と し た reinforcement stiffness の 齢 sex - に を center Analyze た. そ の results, DM1 モ デ ル マ ウ ス で は, メ ス の if 齢 period に お い て health do よ り を low い growth curve and shown し た. Urine タ イ チ ン は モ デ ル マ ウ ス の if 齢 group に お い て health do と than べ て intentionally に high い numerical を し, high 齢 group of the most も で い numerical を shown す こ と が Ming ら か と な っ た. ミ オ ト ニ ー shin jin before discharge は お よ び thigh quadriceps muscle と than べ て phil abdominal muscle で 顕 the で あ り, 18 ヶ month 齢 の old 齢 group of skeletal muscle で も Ming ら か な ミ オ ト ニ ー discharge が 検 out さ れ た. This result よ り, abnormal elongation CTG リ ピ ー ト - different に よ る influence は, male and female モ デ ル マ ウ ス で different な る が likely see a さ れ た. ま た this result か ら urine タ イ チ ン が DM1 skeletal muscle の new た な バ イ オ マ ー カ ー と な が る possibility in さ れ た. さ ら に, this study use で し た ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク マ ウ ス は, needle muscle electricity 図 検 check に よ る ミ オ ト ニ ー discharge を index と し た aging skeletal muscle の muscle stiffness analytical で を き る useful な モ デ ル で あ を る possibility in す こ と が で き た. Future は, this マ ウ ス を with い て aging skeletal muscle の muscle stiffness symptoms と molecular メ カ ニ ズ ム の masato even sex に つ い て parsing を into め て い く designated で あ る.

项目成果

RNA分解型アンチセンス人工核酸による日本脳炎ウイルス増殖抑制効果

RNA降解反义人工核酸对乙型脑炎病毒增殖的影响

• 发表时间: 2021
• 作者: 岡本俊輔;越後谷裕介;瀬川太雄;佐藤雪太;伊藤琢也
• 通讯作者: 伊藤琢也

日本脳炎ウイルスに増殖抑制効果を示すRNA構造阻害型アンチセンス人工核酸の開発

开发抑制日本脑炎病毒生长的RNA结构抑制反义人工核酸

• 发表时间: 2021
• 作者: 速水李誉;越後谷裕介;岡本俊輔;伊藤琢也;佐藤雪太
• 通讯作者: 佐藤雪太

日本大学動物医科学研究センター

日本大学动物医学科学研究中心

筋強直性ジストロフィーモデルマウスにおける尿中タイチンおよびミオトニー放電の加齢性変化

强直性肌营养不良模型小鼠尿肌蛋白和强直放电的年龄相关变化

• 发表时间: 2022
• 作者: 篠原 由夢;越後谷 裕介;丸山 順裕;北川 勝人;佐藤 雪太
• 通讯作者: 佐藤 雪太

日本脳炎ウイルス増殖抑制効果におけるRNA分解型アンチセンス核酸の塩基配列および修飾核酸の特異性

RNA可降解反义核酸的碱基序列和修饰核酸抑制日本脑炎病毒生长的特异性

• 发表时间: 2022
• 作者: 岡本 俊輔;越後谷 裕介;瀬川 太雄;佐藤 雪太;伊藤 琢也
• 通讯作者: 伊藤 琢也