筋強直性ジストロフィーの加齢性病態の解明とアンチセンス核酸療法の開発

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筋強直性ジストロフィー1型（DM1）は、異常な3塩基(CTG)繰り返し配列を持つ変異遺伝子を原因とする成人で最も頻度の高い遺伝性筋疾患である。DM1は筋強直や筋力低下などの骨格筋症状を主徴とするが、加齢に伴う病態変化については不明な点が多く、有効な治療法は未だ開発されてない。本研究は、モデルマウスを用いてDM1の加齢病態の一端を明らかにし、病原RNAを標的とするアンチセンス核酸の有効な治療戦略の基盤情報確立を目的としている。研究2年目の令和四年度は、DM1モデルマウスを用いて、異常伸長したCTGリピート変異がモデルマウスの成長に与える影響、非侵襲的な筋損傷バイオマーカーである尿中タイチン、および異常筋電位(ミオトニー放電)を指標とした筋強直の加齢性変化を中心に解析した。その結果、DM1モデルマウスでは、メスの若齢期において健常群より低い成長曲線を示した。尿中タイチンはモデルマウスの若齢群において健常群と比べて有意に高い値を示し、高齢群で最も高い値を示すことが明らかとなった。ミオトニー放電は前脛骨筋および大腿四頭筋と比べて腓腹筋で顕著であり、18ヶ月齢の老齢群骨格筋でも明らかなミオトニー放電が検出された。本結果より、異常伸長CTGリピート変異による影響は、雌雄モデルマウスで異なる可能性が見出された。また本結果から尿中タイチンがDM1骨格筋の新たなバイオマーカーとなる可能性が示された。さらに、本研究で使用したトランスジェニックマウスは、針筋電図検査によるミオトニー放電を指標とした老化骨格筋の筋強直を解析できる有用なモデルである可能性を示すことができた。今後は、本マウスを用いて老化骨格筋の筋強直症状と分子メカニズムの関連性について解析を進めていく予定である。