抗菌ペプチドLL-37による好中球NETs放出の分子機構解明と敗血症治療への応用

抗菌肽LL-37释放中性粒细胞NETs的分子机制阐明及其在脓毒症治疗中的应用

• 批准号: 21K07032
• 负责人: 村上 泰介
• 金额: $ 2.41万
• 依托单位: Gihu University of Medical Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07032/
• 关键词: 抗菌ペプチド; NETs; LL-37; 好中球細胞外Traps; 好中球細胞外トラップ

敗血症の病態形成にかかわる因子として、感染により宿主体内に侵入した病原微生物やその成分(pathogen associated molecular patterns; PAMPs)とともに、 障害された宿主の組織から放出されるDNAやヒストン、high mobility group box 1（HMGB1）などの宿主の内因性分子（Damage associated molecular patterns; DAMPsの関与が重要なことが知られている。LL-37 は、マウス骨髄由来好中球に対しNETsの放出を誘導することが報告されているが、そのメカニズムについては 不明である。2022年度は21年度の結果（マウス好中球をLL-37で刺激する際に、プリン受容体のP2X7受容体antagonistである oxidized ATP (oATP)、KN-62、ホルミルペプチド受容体FPR2 antagonistであるWRW4で前処理したところ、oATP、KN-62によって強く抑制されること、WRW4によっ て部分的に抑制される傾向にあることを見出した。また、ATP分解酵素であるApyrase処理によってLL-37によるNETs産生が抑制される傾向を見出した）を受けて、LL-37刺激におけるApyrase、oATPがNETs放出に必要なPAD4の発現とHistone-H3のシトルリン化に与える影響などを検討した。PAD4の発現量はPMA刺激により未刺激に比較して低下したが、LL-37刺激群では発現が増強された。また、H3シトルリン化はNETs放出が観察される3時間では今回は検出できなかった。Apyrase、oATPは今回の条件では、LL-37によるPAD4の発現増加を弱く抑制した。引き続き、ATP受容体のLL-37誘導性NETs産生への影響について解析を進める予定である。

The pathogenicity of the disease was characterized by the formation of pathogenic factors, the invasion of pathogenic microorganism components (pathogen associated molecular patterns; PAMPs) in the host, and the release of pathogenic microorganism components (pathogen associated molecular patterns; PAMPs), high mobility group box 1 (HMGB1), Damage associated molecular patterns; DAMPs molecules and important genes in the host tissue. The cause of the LL-37 is good. In the middle of the ball, the NETs sends out reports that don't know what to do. The results of the 21st year of the year 2022 (the results of the year 2022 show that the LL-37 stimulates the recipient, the P2X7, the recipient, the ATP cleavage enzyme, Apyrase enzyme, LL-37 enzyme, NETs inhibitor, LL-37 stimulation, Apyrase, oATP NETs release the necessary PAD4, Histone-H3, chemical, and shadow. The PAD4 dose of PMA stimulation was lower than that of unstimulation, and the LL-37 stimulation group was significantly stronger than that of control. This is the first time that NETs has been sent out for inspection and inspection. Apyrase, oATP, LL-37 conditions, PAD4 conditions, and weak suppression conditions are added. Lead-in and ATP recipients were predetermined by the analysis of sexual NETs induced by LL-37.