抗菌ペプチドLL-37による好中球NETs放出の分子機構解明と敗血症治療への応用

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敗血症の病態形成にかかわる因子として、感染により宿主体内に侵入した病原微生物やその成分(pathogen associated molecular patterns; PAMPs)とともに、 障害された宿主の組織から放出されるDNAやヒストン、high mobility group box 1（HMGB1）などの宿主の内因性分子（Damage associated molecular patterns; DAMPsの関与が重要なことが知られている。LL-37 は、マウス骨髄由来好中球に対しNETsの放出を誘導することが報告されているが、そのメカニズムについては 不明である。2022年度は21年度の結果（マウス好中球をLL-37で刺激する際に、プリン受容体のP2X7受容体antagonistである oxidized ATP (oATP)、KN-62、ホルミルペプチド受容体FPR2 antagonistであるWRW4で前処理したところ、oATP、KN-62によって強く抑制されること、WRW4によっ て部分的に抑制される傾向にあることを見出した。また、ATP分解酵素であるApyrase処理によってLL-37によるNETs産生が抑制される傾向を見出した）を受けて、LL-37刺激におけるApyrase、oATPがNETs放出に必要なPAD4の発現とHistone-H3のシトルリン化に与える影響などを検討した。PAD4の発現量はPMA刺激により未刺激に比較して低下したが、LL-37刺激群では発現が増強された。また、H3シトルリン化はNETs放出が観察される3時間では今回は検出できなかった。Apyrase、oATPは今回の条件では、LL-37によるPAD4の発現増加を弱く抑制した。引き続き、ATP受容体のLL-37誘導性NETs産生への影響について解析を進める予定である。