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Analysis of mechanisms of the hypoxic responses by BET proteins

BET蛋白缺氧反应机制分析

基本信息

批准号：
21K07093
负责人：
村松智輝
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07093/
关键词：
BET阻害剤血管新生 VEGFA がん転移 BETタンパク質低酸素がん治療

项目摘要

BRD4を代表とするBETタンパク質 (BRD2, 3, 4, T)は、エピジェネティックリーダーとして細胞内の転写調節を担っており、がん治療標的として期待されている。申請者は、がん細胞の低酸素応答メカニズムを解明するため、VEGFA発現を指標とした化合物スクリーニングから低酸素応答遺伝子の発現を抑制するBET阻害剤 (BETi)を同定してきた。しかし、BETタンパク質による低酸素応答制御は、報告が限られており不明な点が多い。本年度の研究において、BETiの処理および低酸素下における遺伝子の発現変化を射発言アレイによって解析した。その結果、血管新生および低酸素に関連する遺伝子の発現変化が優位に抽出されてきた。それら抽出した遺伝子が、BETiの主な標的の一つであるBRD4によって発現調節を受けているのかをChIP-PCRで検討した。その結果、VEGFAをはじめとする血管新生促進遺伝子であるCXCR4やANGPTL4などの発現調節にもかかわっていることが示された。さらに、BETiはがん細胞の増殖を抑制する働きを持っていることから、増殖に関わる遺伝子も発現アレイの結果から探索した。その結果、BRD4の制御を受け、細胞増殖に関与するINHBA遺伝子を同定した。INHBAは、ホモダイマーを形成することによりActivin Aとして機能し、TGF-b経路の制御を担っている。INHBAのsiRNAによる発現抑制では、細胞増殖を抑制することを明らかにし、TCGAのHead and neck cancer臨床検体を用いた解析では、INHBAの発現が高い検体では予後が不良であることが示された。以上のことから、BETiによる血管新生・細胞増殖メカニズムの一端を明らかにすることができた。

BRD4 stands for BRD2 (BRD2, 3, 4, T), which means that you are looking forward to your treatment. The applicant and the doctor said that the low acid level and the low acid level were detected in the low acid group, the low acid group, the You need to know that you have a low-acid response system, and that your report is limited to an unknown number of points. This year's research, BETi management, low-acid, low-acid and low-acid. The results showed that the angiogenesis was induced by hypoacidinemia and hyperacidinemia. When you pull out your child and BETi master, you will see that you are suffering from a bad situation in your BRD4. You will receive a lot of information from your ChIP-PCR. The results showed that VEGFA was sensitive to angiogenesis and CXCR4 ANGPTL4. The results showed that there were significant changes in angiogenesis. The results of cell colonization inhibition and colonization were studied in this paper. The results showed that the cell colonization inhibition of BETi cells was successful. The results showed that the recipient was controlled by BRD4, and the cell colonization was the same as that of INHBA. INHBA equipment, Activin An equipment equipment, and TGF-b equipment control equipment equipment. INHBA siRNA colony inhibition, cytophagy inhibition, TCGA Head and neck cancer bed test, and INHBA test show that the body is high in the future. Above, BETi, angiogenesis, cell proliferation, angiogenesis, angiogenesis.