上皮間葉転換を基軸としたがん転移能獲得機構の解明

現在、がんは本邦において2人に1人が罹患し、3人に1人が死因となる疾患であり、その本態解明は急務である。特に、がんの悪性化の要因の一つであるがん転移は、複雑かつ多段階のステップによって成立する事象であり、これまでにも様々な分子機序が報告されてきた。しかし、従来のがん転移に関する研究では、有用なin vitro/in vivo解析モデル系が十分でなく、具体的な解析法には制約があり、転移に関与する分子やシグナル経路の同定は困難であった。本研究は、上皮間葉転換を基軸としたがん転移能獲得機構の解明を目的とし、独自の自然転移マウスモデルを確立して解析を行ってきた。同モデルを用いて、間葉系形質を持つ口腔扁平上皮がん細胞株(HOC313)を起源とした高転移性亜株(HOC313-LM)を樹立し、ゲノム・エピゲノム・遺伝子発現の網羅的解析にシステム生物学的手法を組み合わせた統合的オミックス解析から新規がん転移関連遺伝子の同定を試みてきた。その結果、親株には検出されない19番染色体の増幅を認め、同領域に座位する遺伝子に着目し、転移関連遺伝子の同定を行った。siRNAのスクリーニング系により、細胞形態に影響を与える遺伝子を抽出し、同遺伝子の解析を行った結果、RhoAの翻訳制御に関わる遺伝子であることが判明し、RhoAの活性化により移動能・浸潤能が亢進したことを見出した(投稿準備中)。また、EMT関連遺伝子のプロモーター活性を蛍光で検出可能なin vivo EMT imagingシステムの確立をも試みつつ、現在までにVIM (vimentin)プロモーター活性依存的に蛍光を発する細胞株の樹立が終了し、miRNAライブラリーを用いたEMT関連miRNAを同定する機能的スクリーニングを施行している。さらに、マウスへの移植実験を施行し、生体内でのEMT変化を解析する予定である。

現在、がんは本邦において2人に1人が罹患し、3人に1人が死因となる疾患であり、その本態解明は急務である。特に、がんの悪性化の要因の一つであるがん転移は、複雑かつ多段階のステップによって成立する事象であり、これまでにも様々な分子機序が報告されてきた。しかし、従来のがん転移に関する研究では、有用なin vitro/in vivo解析モデル系が十分でなく、具体的な解析法には制約があり、転移に関与する分子やシグナル経路の同定は困難であった。本研究は、上皮間葉転換を基軸としたがん転移能獲得機構の解明を目的とし、独自の自然転移マウスモデルを確立して解析を行ってきた。同モデルを用いて、間葉系形質を持つ口腔扁平上皮がん細胞株(HOC313)を起源とした高転移性亜株(HOC313-LM)を樹立し、ゲノム・エピゲノム・遺伝子発現の網羅的解析にシステム生物学的手法を組み合わせた統合的オミックス解析から新規がん転移関連遺伝子の同定を試みてきた。その結果、親株には検出されない19番染色体の増幅を認め、同領域に座位する遺伝子に着目し、転移関連遺伝子の同定を行った。siRNAのスクリーニング系により、細胞形態に影響を与える遺伝子を抽出し、同遺伝子の解析を行った結果、RhoAの翻訳制御に関わる遺伝子であることが判明し、RhoAの活性化により移動能・浸潤能が亢進したことを見出した(投稿準備中)。また、EMT関連遺伝子のプロモーター活性を蛍光で検出可能なin vivo EMT imagingシステムの確立をも試みつつ、現在までにVIM (vimentin)プロモーター活性依存的に蛍光を発する細胞株の樹立が終了し、miRNAライブラリーを用いたEMT関連miRNAを同定する機能的スクリーニングを施行している。さらに、マウスへの移植実験を施行し、生体内でのEMT変化を解析する予定である。