乳がん細胞内のHSD11β1によるホルモン産生が転移を亢進する分子機構の解明

阐明乳腺癌细胞中 HSD11β1 产生激素促进转移的分子机制

• 批准号: 21K07113
• 负责人: 中山 浄二
• 金额: $ 2.16万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07113/
• 关键词: 乳がん; 転移; EMT; HSD11b1; Breast cancer; Metastasis; Steroid hormon

前研究でがん細胞転移抑制効果を有する化合物として同定されたAdrenosteroneの標的分子であるストレスホルモン産生酵素 HSD11β1のトランスレーショナル研究を遂行した。令和３年度の成果として、HSD11β1は酵素活性依存的にヒト乳腺細胞にEMTを誘導していたので、乳がん細胞内でHSD11β1が触媒している基質及びその代謝産物を同定した。HSD11β1はAdrenosterone11-keto progesterone (11-keto-P)を基質として 11-hydroxy progesterone(以下 11-OHP)を産生することを明らかにした。また、11-OHP はヒト乳腺上皮細胞にEMTを誘導し、細胞移動及び浸潤を亢進することも明らかにした。次に、11-OHPが EMTを惹起する分子機構を一部解明した。11-OHPはステロイドと同様の化学構造を有していることから、11-OHPは任意の核内受容体に結合し、その核内受容体の転写活性を賦与していると推測された。そこで、乳腺上皮細胞において核内受容体47種類をそれぞれノックダウン後、HSD11β1発現時にEMT誘導に必須となる核内受容体を選別した。するとPPAR alphaのノックダウンはHSD11β1発現により惹起されるEMTが起こらなかった。また、同遺伝子のノックダウンはHSD11β1の発現依存的に間葉系を維持している乳がん細胞を上皮系の性質に戻した。さらに、HSD11β1 の選択的競合阻害剤である Adrenosterone が乳がん細胞の転移を抑制するかをマウスがん転移モデルを用い検証した。MDA-MB-231細胞を免疫不全マウスの乳腺に同所移植したところ、Adrenosteroneを投薬したマウス群では肺、肝臓及びリンパ節への転移性腫瘍の形成を著しく抑制することを明らかにした。

Former research で が ん cells move planning inhibition of unseen fruit を す る compound と し て with fixed さ れ た Adrenosterone の target molecules で あ る ス ト レ ス ホ ル モ ン produce enzymes HSD11 beta 1 の ト ラ ン ス レ ー シ ョ ナ を ル research carries out し た. Make and 3 year の results と し て HSD11 beta 1 は and enzyme activity dependent に ヒ ト breast cells に EMT を induced し て い た の で, milk が ん intracellular で HSD11 beta 1 が catalyst し て い る matrix and び そ を の metabolites with fixed し た. HSD11 beta 1 は Adrenosterone11 - keto progesterone (11 - keto - P) を matrix と し て 11 - hydroxy progesterone (11 - OHP) を produce す る こ と を Ming ら か に し た. ま た, 11 - OHP は ヒ ト mammary gland epithelial cells に EMT を induced し, cell movement and び infiltration を hyperthyroidism す る こ と も Ming ら か に し た. Then に, 11-OHPが EMTを caused the する molecular structure を to explain た た. 11 - OHP は ス テ ロ イ ド と with others in chemical structure の を have し て い る こ と か ら, 11 - OHP は by capacity in arbitrarily の nuclear body に し, そ の nuclear within the capacity of body の activity planning write を fu and し て い る と speculation さ れ た. そ こ で, breast epithelial cells に お い て in nuclei by let body 47 species を そ れ ぞ れ ノ ッ ク ダ ウ ン after now, 1 発 HSD11 beta に EMT induced に must と な る chosen by the capacity of body を inside nuclear don't し た. す る と PPAR alpha の ノ ッ ク ダ ウ ン は HSD11 beta 1 発 now に よ り provoked さ れ る EMT が up こ ら な か っ た. ま た, with but 伝 の ノ ッ ク ダ ウ ン は HSD11 beta 1 の 発 presently interdependence among に leaf を maintain し て い る milk が ん を epithelial cells is の nature に 戻 し た. さ ら に, HSD11 beta 1 の sentaku co-opetition resistance against tonic で あ る Adrenosterone が milk が ん cells の planning move を inhibit す る か を マ ウ ス が ん planning move モ デ ル を with い 検 card し た. MDA - MB - 231 cells を immune insufficiency マ ウ ス の に breast with the transplant し た と こ ろ, Adrenosterone を cast 薬 し た マ ウ ス group で は lung, liver perforatien and び リ ン パ section へ の planning move sex is swollen sores の formation を し く inhibit す る こ と を Ming ら か に し た.

项目成果

HSD11β1 promotes EMT-mediated breast cancer metastasis

HSD11β1促进EMT介导的乳腺癌转移

• DOI: 10.1101/2021.09.27.461934
• 发表时间: 2021
• 期刊: bioRxiv
• 作者: Joji Nakayama;Ami Maruyama;Takamasa Ishikawa;Tatsunori Nishimura;Sanae Yamanaka;Noriko Gotoh;Chisako Yamauchi;Tatsuya Onishi;Tomoyoshi Soga;Satoshi Fujii;and Hideki Makinoshima
• 通讯作者: and Hideki Makinoshima