乳がん細胞内のHSD11β1によるホルモン産生が転移を亢進する分子機構の解明

前研究でがん細胞転移抑制効果を有する化合物として同定されたAdrenosteroneの標的分子であるストレスホルモン産生酵素 HSD11β1のトランスレーショナル研究を遂行した。令和３年度の成果として、HSD11β1は酵素活性依存的にヒト乳腺細胞にEMTを誘導していたので、乳がん細胞内でHSD11β1が触媒している基質及びその代謝産物を同定した。HSD11β1はAdrenosterone11-keto progesterone (11-keto-P)を基質として 11-hydroxy progesterone(以下 11-OHP)を産生することを明らかにした。また、11-OHP はヒト乳腺上皮細胞にEMTを誘導し、細胞移動及び浸潤を亢進することも明らかにした。次に、11-OHPが EMTを惹起する分子機構を一部解明した。11-OHPはステロイドと同様の化学構造を有していることから、11-OHPは任意の核内受容体に結合し、その核内受容体の転写活性を賦与していると推測された。そこで、乳腺上皮細胞において核内受容体47種類をそれぞれノックダウン後、HSD11β1発現時にEMT誘導に必須となる核内受容体を選別した。するとPPAR alphaのノックダウンはHSD11β1発現により惹起されるEMTが起こらなかった。また、同遺伝子のノックダウンはHSD11β1の発現依存的に間葉系を維持している乳がん細胞を上皮系の性質に戻した。さらに、HSD11β1 の選択的競合阻害剤である Adrenosterone が乳がん細胞の転移を抑制するかをマウスがん転移モデルを用い検証した。MDA-MB-231細胞を免疫不全マウスの乳腺に同所移植したところ、Adrenosteroneを投薬したマウス群では肺、肝臓及びリンパ節への転移性腫瘍の形成を著しく抑制することを明らかにした。

前研究でがん細胞転移抑制効果を有する化合物として同定されたAdrenosteroneの標的分子であるストレスホルモン産生酵素 HSD11β1のトランスレーショナル研究を遂行した。令和３年度の成果として、HSD11β1は酵素活性依存的にヒト乳腺細胞にEMTを誘導していたので、乳がん細胞内でHSD11β1が触媒している基質及びその代謝産物を同定した。HSD11β1はAdrenosterone11-keto progesterone (11-keto-P)を基質として 11-hydroxy progesterone(以下 11-OHP)を産生することを明らかにした。また、11-OHP はヒト乳腺上皮細胞にEMTを誘導し、細胞移動及び浸潤を亢進することも明らかにした。次に、11-OHPが EMTを惹起する分子機構を一部解明した。11-OHPはステロイドと同様の化学構造を有していることから、11-OHPは任意の核内受容体に結合し、その核内受容体の転写活性を賦与していると推測された。そこで、乳腺上皮細胞において核内受容体47種類をそれぞれノックダウン後、HSD11β1発現時にEMT誘導に必須となる核内受容体を選別した。するとPPAR alphaのノックダウンはHSD11β1発現により惹起されるEMTが起こらなかった。また、同遺伝子のノックダウンはHSD11β1の発現依存的に間葉系を維持している乳がん細胞を上皮系の性質に戻した。さらに、HSD11β1 の選択的競合阻害剤である Adrenosterone が乳がん細胞の転移を抑制するかをマウスがん転移モデルを用い検証した。MDA-MB-231細胞を免疫不全マウスの乳腺に同所移植したところ、Adrenosteroneを投薬したマウス群では肺、肝臓及びリンパ節への転移性腫瘍の形成を著しく抑制することを明らかにした。