EGFRチロシンキナーゼ阻害薬による上皮間葉転換誘導の分子機序解明と抑制法開発

EGFR酪氨酸激酶抑制剂诱导上皮间质转化的分子机制的阐明及抑制方法的开发

• 批准号: 21K07106
• 负责人: 平本 正樹
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Tokyo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07106/
• 关键词: がん; 上皮間葉転換; チロシンキナーゼ阻害薬; GAK; アクチン細胞骨格

がんの克服には、再発・転移の制御が重要である。転移の始まりは局所からの浸潤であり、浸潤能の獲得には上皮間葉転換（EMT）が鍵となる。さらにEMTは分子標的薬に対する薬剤耐性獲得や、肺線維症などの薬剤性肺障害にも関わると考えられている。本研究者らは、EGFRチロシンキナーゼ阻害薬（EGFR-TKIs）の副次的標的分子cyclin G associated kinase (GAK)の欠損によって、アクチン細胞骨格のダイナミクスが大きく変化し、EMT様変化が誘導されることを見出した。本研究では、「EMTにおけるGAKの分子機能と生理作用の解明」と「GAKまたはその関連因子を分子標的としたEMT抑制法の開発」を目的として、解析を遂行する。令和3年度には、1）GAK欠損による上皮系マーカー遺伝子の発現低下と、間葉系マーカー遺伝子の発現上昇を明らかにした。2）GAK欠損によって、細胞遊走能と細胞浸潤能が亢進することを明らかにした。3）GAKと相互作用するタンパク質（複合体）について解析を行った。令和4年度には、GAK欠損によるEMT誘導の分子メカニズム解明を目的として、EMTの特徴であるストレスファイバー形成および細胞運動能亢進におけるGAKの分子機能について解析を行った。その結果、1）ミオシン脱リン酸化酵素を介したアクトミオシン制御において、Rho-ROCK経路との拮抗的作用が明らかとなりつつある。2）GAKの新規リン酸化基質が複数同定され、アクトミオシン制御との関わりを示唆する因子も得られている。また、モデル動物を用いた検証として、3）ゼブラフィッシュを用いた転移アッセイを行い、GAK欠損による移植がん細胞の転移能亢進を示唆するデータが得られており、今後さらに検証を進める予定である。

Overcoming obstacles is important, and controlling obstacles is important. Infiltration can be obtained by epithelial mesenchymal transformation (EMT). EMT is a molecular target for drug resistance acquisition, lung disease and drug lung damage. The researchers found that cyclin G associated kinase (GAK), a secondary target molecule of EGFR receptor inhibitors (EGFR-TKIs), was deficient in EGFR receptor receptors and induced in EGFR-TKIs. This study aims at elucidating the molecular function and physiological role of GAK in EMT and developing the molecular target of GAK in EMT inhibition. In the third year of this year, 1) the occurrence of GAK deficiency in epithelial cells decreased, while the occurrence of GAK deficiency in mesenchymal cells increased 2) GAK deficiency, cell migration and cell infiltration can be increased. 3) GAK interaction, mass (complex), analysis and behavior In the fourth year of this year, the molecular function of GAK induced by EMT was analyzed. The characteristics of EMT were analyzed. The results are as follows: 1) The role of Rho-ROCK pathway antagonism in the regulation of Rho-ROCK pathway is clearly demonstrated by the activation of Rho-ROCK enzyme. 2) GAK's new acidizing matrix is composed of multiple constants, parameters and parameters. 3) Transplantation of cells due to lack of GAK

项目成果

Targeted disruption of GAK stagnates autophagic flux by disturbing lysosomal dynamics

• DOI: 10.3892/ijmm.2021.5028
• 发表时间: 2021-10-01
• 期刊: INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR MEDICINE
• 影响因子: 5.4
• 作者: Miyazaki, Masaya;Hiramoto, Masaki;Miyazawa, Keisuke
• 通讯作者: Miyazawa, Keisuke

Lysosome-targeted drug combination induces multiple organelle dysfunctions and non-canonical death in pancreatic cancer cells

溶酶体靶向药物组合诱导胰腺癌细胞多种细胞器功能障碍和非典型死亡

• DOI: 10.3892/or.2021.8251
• 发表时间: 2021
• 期刊: Oncology Reports
• 影响因子: 4.2
• 作者: Suzuki S;Ogawa M;Miyazaki M;Ota K;Kazama H;Hirota A;Takano N;Hiramoto M;Miyazawa K.
• 通讯作者: Miyazawa K.

東京医科大学 分子標的探索センター

东京医科大学分子靶标发现中心

Azithromycin enhances DNA-damaging drug-induced lysosomal membrane permeability and cytotoxicity

阿奇霉素增强 DNA 损伤药物诱导的溶酶体膜通透性和细胞毒性

• 发表时间: 2021
• 作者: Takano N;Hiramoto M;Kazama H;Moriya S;Miyazawa K.
• 通讯作者: Miyazawa K.

サイクリンG関連キナーゼGAKによるオートファジー・リソソーム系の調節にはアクトミオシンの制御が関与する

细胞周期蛋白 G 相关激酶 GAK 对自噬溶酶体系统的调节涉及肌动球蛋白的调节

• 发表时间: 2021
• 作者: 平本正樹;宮﨑誠也;高野直治;國場寛子;武村淳;徳久真弓;日野浩嗣;風間宏美;宮澤啓介.
• 通讯作者: 宮澤啓介.