EGFRチロシンキナーゼ阻害薬による上皮間葉転換誘導の分子機序解明と抑制法開発

がんの克服には、再発・転移の制御が重要である。転移の始まりは局所からの浸潤であり、浸潤能の獲得には上皮間葉転換（EMT）が鍵となる。さらにEMTは分子標的薬に対する薬剤耐性獲得や、肺線維症などの薬剤性肺障害にも関わると考えられている。本研究者らは、EGFRチロシンキナーゼ阻害薬（EGFR-TKIs）の副次的標的分子cyclin G associated kinase (GAK)の欠損によって、アクチン細胞骨格のダイナミクスが大きく変化し、EMT様変化が誘導されることを見出した。本研究では、「EMTにおけるGAKの分子機能と生理作用の解明」と「GAKまたはその関連因子を分子標的としたEMT抑制法の開発」を目的として、解析を遂行する。令和3年度には、1）GAK欠損による上皮系マーカー遺伝子の発現低下と、間葉系マーカー遺伝子の発現上昇を明らかにした。2）GAK欠損によって、細胞遊走能と細胞浸潤能が亢進することを明らかにした。3）GAKと相互作用するタンパク質（複合体）について解析を行った。令和4年度には、GAK欠損によるEMT誘導の分子メカニズム解明を目的として、EMTの特徴であるストレスファイバー形成および細胞運動能亢進におけるGAKの分子機能について解析を行った。その結果、1）ミオシン脱リン酸化酵素を介したアクトミオシン制御において、Rho-ROCK経路との拮抗的作用が明らかとなりつつある。2）GAKの新規リン酸化基質が複数同定され、アクトミオシン制御との関わりを示唆する因子も得られている。また、モデル動物を用いた検証として、3）ゼブラフィッシュを用いた転移アッセイを行い、GAK欠損による移植がん細胞の転移能亢進を示唆するデータが得られており、今後さらに検証を進める予定である。

がんの克服には、再発・転移の制御が重要である。転移の始まりは局所からの浸潤であり、浸潤能の獲得には上皮間葉転換（EMT）が鍵となる。さらにEMTは分子標的薬に対する薬剤耐性獲得や、肺線維症などの薬剤性肺障害にも関わると考えられている。本研究者らは、EGFRチロシンキナーゼ阻害薬（EGFR-TKIs）の副次的標的分子cyclin G associated kinase (GAK)の欠損によって、アクチン細胞骨格のダイナミクスが大きく変化し、EMT様変化が誘導されることを見出した。本研究では、「EMTにおけるGAKの分子機能と生理作用の解明」と「GAKまたはその関連因子を分子標的としたEMT抑制法の開発」を目的として、解析を遂行する。令和3年度には、1）GAK欠損による上皮系マーカー遺伝子の発現低下と、間葉系マーカー遺伝子の発現上昇を明らかにした。2）GAK欠損によって、細胞遊走能と細胞浸潤能が亢進することを明らかにした。3）GAKと相互作用するタンパク質（複合体）について解析を行った。令和4年度には、GAK欠損によるEMT誘導の分子メカニズム解明を目的として、EMTの特徴であるストレスファイバー形成および細胞運動能亢進におけるGAKの分子機能について解析を行った。その結果、1）ミオシン脱リン酸化酵素を介したアクトミオシン制御において、Rho-ROCK経路との拮抗的作用が明らかとなりつつある。2）GAKの新規リン酸化基質が複数同定され、アクトミオシン制御との関わりを示唆する因子も得られている。また、モデル動物を用いた検証として、3）ゼブラフィッシュを用いた転移アッセイを行い、GAK欠損による移植がん細胞の転移能亢進を示唆するデータが得られており、今後さらに検証を進める予定である。