ショウジョウバエを用いた臓器連関を介した腫瘍悪性化の遺伝学的解析

使用果蝇对器官连接介导的肿瘤恶性肿瘤进行遗传分析

• 批准号: 21K07120
• 负责人: 谷口 喜一郎
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07120/
• 关键词: がん遺伝子Ras; 化学受容器; 臓器連関; ショウジョウバエ; がん; 組織連関; Ras

代表者は、ショウジョウバエRasモデルを用いて、化学受容器をコードするIr40a遺伝子のヘテロ変異がRasV12良性腫瘍の悪性化を引き起こすことを明らかにしている。令和4年度の研究計画では、Ir40aヘテロ欠損個体の特徴付けとRasV12腫瘍の性質に与える影響をについて細胞生物学的な解析を行った。化学受容器とRas活性化腫瘍を結び付けうる全身性変化の一つに、糖代謝の変化が挙げられる。そこで、Ir40aヘテロ欠損個体に何らかの糖代謝異常が起きていないかについて調べることにした。高濃度スクロースに対する感受性のアッセイを行ったところ、Ir40aヘテロ欠損個体は高感受性の表現型（蛹化遅延）を示した。この結果は、Ir40aヘテロ欠損個体では、糖代謝の変化を介してRas腫瘍の悪性化を引き起こしていることを示唆している。腫瘍悪性化をもたらる代表的な糖代謝変化に、Warburg効果と呼ばれる解答系の亢進が挙げられる。そこで、Ir40aヘテロ欠損個体においてRasV12腫瘍クローンにおける解糖系酵素LDH，HexAの発現量を調べたところ、顕著な上昇がみられた。さらに、RasV12クローン特異的にLDHの遺伝子ノックダウンを行ったところ、腫瘍サイズが縮小した。　以上の結果は、Ir40aヘテロ欠損では、糖代謝の異常によりRasV12腫瘍の解糖系亢進が生じており、これが腫瘍悪性化の原因ではないかと考えられた。また、R3年度において、組織特異的なIr40a RNAiによる腫瘍悪性化をもたらす責任臓器の同定を目指していたが、RNAi効率の問題により方法の改善が必要であった。この問題については、Ir40aガイドRNAを恒常的に発現させると共に組織特異的にCas9を強制発現させる、組織特異的なCRISPR-Cas9ノックアウト法の系の確立により問題を克服した。

Representatives は, シ ョ ウ ジ ョ ウ バ エ Ras モ デ ル を with い て, chemical container を コ ー ド す る Ir40a posthumous son 伝 の ヘ テ ロ - different が RasV12 benign swollen sores の を led a 悪 gender き up こ す こ と を Ming ら か に し て い る. Make and 4 year の research projects で は, Ir40a ヘ テ ロ owe damage of individual pay け の te 徴 と RasV12 swollen sores の nature に and え る influence を に つ い line analytical を な っ て cell biology た. Chemical receptor vessels とRas activate the abscess を knot び to undergo けうる systemic changes <s:1> に に and glucose metabolism が挙げられる changes. そ こ で, Ir40a ヘ テ ロ owe what damage of individual に ら か の sugar metabolic abnormalities が up き て い な い か に つ い て adjustable べ る こ と に し た. High concentration ス ク ロ ー ス に す seaborne る susceptibility の ア ッ セ イ を line っ た と こ ろ, Ir40a ヘ テ ロ owe damage of individual は high susceptibility の phenotypes (pupation 遅 delay) を shown し た. こ の results は, Ir40a ヘ テ ロ owe damage of individual で は の, sugar metabolism - the を interface し て Ras swollen sores の を led a 悪 gender き up こ し て い る こ と を in stopping し て い る. Abscess 悪 sexualization を 悪 たらる たらる represents な glucose metabolism に, Warburg effect と ばれる answer is hyperthyroidism が挙げられる. そ こ で, Ir40a ヘ テ ロ owe damage of individual に お い て RasV12 swollen sores ク ロ ー ン に お け る solution sugar enzyme LDH, HexA の を 発 now quantity adjustable べ た と こ ろ rising, 顕 な が み ら れ た. さ ら に, RasV12 ク ロ ー ン の に LDH of specific 伝 son ノ ッ ク ダ ウ ン を line っ た と こ ろ, swollen sores サ イ ズ が narrow し た. の above results は, Ir40a ヘ テ ロ owe loss で は, sugar metabolism abnormal の に よ り RasV12 swollen sores の solution of hyperthyroidism が raw sugar じ て お り, こ れ が swollen sores 悪 sexualising の reason で は な い か と exam え ら れ た. ま た, R3 annual に お い て, tissue specific な Ir40a RNAi に よ る swollen sores 悪 sexualising を も た ら す responsibility with fixed viscera の を refers し て い た が, RNAi sharper rate の problem に よ り の improving が necessary で あ っ た. こ の problem に つ い て は, Ir40a ガ イ ド RNA を constant に 発 now さ せ る と に total organization specific に Cas9 を forced 発 now さ せ る, tissue specific な CRISPR - Cas9 ノ ッ ク ア ウ の is の ト method established に よ り を overcome し た.

项目成果

Cell competition effector Sas-Ptp10D facilitates apoptosis for the proper shaping of germ-line stem cell niche

细胞竞争效应子 Sas-Ptp10D 促进细胞凋亡，以正确塑造生殖系干细胞生态位

• 发表时间: 2021
• 作者: Kiichiro Taniguchi;Tatsushi Igaki
• 通讯作者: Tatsushi Igaki

井垣研究室 システム機能学分野 京都大学

京都大学功能科学五十垣实验室系统

統合的ストレス応答は細胞間相互作用を介した腫瘍悪性化を駆動する

综合应激反应通​​过细胞间相互作用驱动肿瘤恶性肿瘤

• 发表时间: 2022
• 作者: 谷口喜一郎;福本果歩;榎本将人;中村麻衣;大澤志津江;井垣達吏
• 通讯作者: 井垣達吏

Integrated stress response drives non-autonomous progression of Ras-activated tumors

综合应激反应驱动 Ras 激活肿瘤的非自主进展

• 发表时间: 2022
• 作者: Kiichiro Taniguchi;Kaho Fukumoto;Tomoe Kobayashi;Makoto Matsuyama;Shizue Ohsawa;Tatsushi Igaki
• 通讯作者: Tatsushi Igaki

統合的ストレス応答はRas誘導性腫瘍に細胞非自律的な増殖促進作用を惹起する

综合应激反应在 Ras 诱导的肿瘤中诱导细胞非自主生长促进作用

• 发表时间: 2021
• 作者: 谷口喜一郎;福本果歩;榎本将人;中村麻衣;大澤志津江;井垣達吏
• 通讯作者: 井垣達吏