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DKK1/CKAP4シグナルを標的とした肝細胞癌に対する新規抗癌治療の開発

开发针对 DKK1/CKAP4 信号的新型肝细胞癌抗癌疗法

基本信息

批准号：
21K07123
负责人：
権英寿
金额：
$ 2.5万
依托单位：
Kobe University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07123/
关键词：
肝細胞癌 DKK1 CKAP4 オルガノイド肝細胞癌サブタイプ

项目摘要

・肝細胞癌細胞株におけるDKK1-CKAP4シグナルによる腫瘍形成制御機構の解析DKK1、CKAP4を共に発現するHep3B、JHH7細胞を用いてsiRNA、shRNAによるDKK1、CKAP4のノックダウンを行った結果、細胞増殖が抑制され、その効果はDKK1、CKAP4発現によりレスキューされた。また、それらのノックダウンはAKT、ERKのリン酸化を抑制した。CKAP4モノクローナル抗体によるin vitroでの腫瘍細胞増殖への影響を評価した結果、Hep3B細胞の増殖はCKAP4抗体の投与により有意に抑制された。In vivoの実験系として、ヌードマウスを用いたゼノグラフトモデルを使用して抗CKAP4抗体の腫瘍抑制効果を評価した。Hep3B細胞を皮下移植したマウスに抗CKAP4抗体の静脈内投与を行った結果、IgGのみを投与した群と比較して腫瘍形成が有意に抑制された。・既存薬との併用による抗CKAP4抗体の抗腫瘍効果の検討現在、肝細胞癌の抗癌治療の主軸はアテゾリズマブ、ベバシズマブやレンバチニブへと移行している。今回当初予定していたソラフェニブから現在の主軸の一つのレンバチニブへ薬物を変更し、抗CKAP抗体との併用による抗腫瘍効果を検討した。同薬剤はAKT、ERK活性を抑制することで腫瘍増殖を抑制すると考えられている。In vitroの系において、Hep3B及びJHH7細胞に対するCKAP4のノックダウンに加えてレンバチニブを添加することで、増殖抑制効果の上乗せ効果を認めた。この結果から、DKK1-CKAP4シグナルとレンバチニブはそれぞれ異なる経路でAKT、ERK活性を抑制することで、相加的に腫瘍抑制効果を期待できると考えられた。ヌードマウスを用いたゼノグラフトモデルにおいても、Hep3B細胞による皮下腫瘍形成を抗CKAP4抗体、レンバチニブの投与は相加的に抑制した。

DKK1-CKAP4 gene expression in Hep3B and JHH7 cells was detected by siRNA and shRNA, and DKK1-CKAP4 gene expression was detected by PCR. AKT and ERK are inhibited from acidification. To evaluate the effect of CKAP4 monoclonal antibody on tumor cell proliferation in vitro, the results showed that the proliferation of Hep3B cells was intentionally inhibited by the administration of CKAP4 antibody. In vivo, anti-CKAP4 antibodies were used to evaluate the effect of tumor inhibition. Hep3B cells were transplanted subcutaneously and anti-CKAP 4 antibodies were administered intravenously. Anti-tumor effect evaluation of anti-CKAP4 antibodies in combination with existing drugs, and the main axis of anticancer therapy for hepatocellular carcinoma This paper discusses the effects of anti-tumor therapy on the development of anti-CKAP antibodies and anti-tumor drugs. AKT and ERK activity were inhibited by the same enzyme, and tumor proliferation was inhibited. In vitro, Hep3B and JHH7 cells were added to CKAP4 cells, and growth inhibition effects were identified. The results showed that DKK1-CKAP4 inhibited AKT and ERK activity in different pathways, and the effect of tumor inhibition was expected. Anti-CKAP4 antibodies, anti-CKAP4 antibodies, anti-CKAP4