Hippo経路分子MOB1に着目したEGFR変異陽性肺癌の新規標的治療法開発

开发针对 EGFR 突变阳性肺癌的新靶向疗法，重点关注 Hippo 通路分子 MOB1

• 批准号: 21K07220
• 负责人: 田中 謙太郎
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07220/
• 关键词: EGFR遺伝子変異陽性肺癌; Hippo-YAP経路; Serum deprivation; Apoptosis; MOB1; YAP; EGFR変異陽性肺癌; Hippo; Hippo経路; 分子標的薬; LATS

EGFR野生型及び変異型肺癌細胞株を用いて、Hippo-YAPシグナル分子のタンパク発現レベルを網羅的に評価したところ、EGFR変異型細胞株ではYAP発現量が多い傾向にあった。次に代表的な増殖刺激であるEGF刺激下のYAP活性化を評価したところ、EGFR変異細胞株でYAPリン酸化の有意な低下が観察される一方、野生型ではYAPのリン酸化はむしろ増強した。EGFR変異型肺癌細胞株では、EGF刺激下におけるYAPの過剰な活性化が認められたことから、野生型及び変異型EGFR過剰発現非小細胞肺癌細胞株を樹立し、Hippo-YAP経路の動態や細胞の増殖能を評価した。有血清条件下では、YAPの蛋白発現量と細胞増殖にEGFR変異型と野生型で差が認められなかったが、無血清条件を誘導するとEGFR変異型でのみYAPの蛋白発現が増加し、EGF刺激によるYAP活性化が認められた。加えて無血清条件下のEGF刺激により、EGFR野生型細胞株ではアポトーシスによる細胞死が生じたが、EGFR変異型細胞株はアポトーシス耐性であり、抗アポトーシス関連タンパクの発現が上昇した。

EGFR wild type and び - lung cancer cell lines を with alien い て, Hippo - YAP シ グ ナ ル molecular の タ ン パ ク 発 now レ ベ ル を snare に evaluation of 価 し た と こ ろ, EGFR - different cell lines で は YAP 発 now quantity が い tend に あ っ た. に representative な raised colonization stimulated で あ る EGF stimuli の YAP activeness を review 価 し た と こ ろ, EGFR - different cell lines で YAP リ ン acidification の deliberately low な が 観 examine さ れ る side, wild type で は YAP の リ ン acidification は む し ろ raised strong し た. EGFR - abnormal lung cancer cell lines で は, EGF stimulation under に お け る YAP の before turning な activeness が recognize め ら れ た こ と か ら, wild type and び - alien EGFR had turning 発 non-small cell lung cancer cell line now を し, Hippo - YAP 経 の way の dynamic や cells can raised colonization を review 価 し た. Is under the condition of serum で は, YAP の に EGFR protein 発 now と cells raised colonization - alien と wild-type で poor が recognize め ら れ な か っ た が, serum-free conditions を induced す る と EGFR variations alien で の み YAP の protein 発 now が raised し, EGF stimulation に よ る YAP activeness が recognize め ら れ た. Add え て serum-free conditions の EGF stimulation に よ り, EGFR wild type cell lines で は ア ポ ト ー シ ス に よ る cell death が life じ た が, EGFR - different cell lines は ア ポ ト ー シ ス patience で あ り, resisting ア ポ ト ー シ ス masato even タ ン パ ク の 発 now rising が し た.