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Hippo経路分子MOB1に着目したEGFR変異陽性肺癌の新規標的治療法開発

开发针对 EGFR 突变阳性肺癌的新靶向疗法，重点关注 Hippo 通路分子 MOB1

基本信息

批准号：
21K07220
负责人：
田中謙太郎
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

EGFR野生型及び変異型肺癌細胞株を用いて、Hippo-YAPシグナル分子のタンパク発現レベルを網羅的に評価したところ、EGFR変異型細胞株ではYAP発現量が多い傾向にあった。次に代表的な増殖刺激であるEGF刺激下のYAP活性化を評価したところ、EGFR変異細胞株でYAPリン酸化の有意な低下が観察される一方、野生型ではYAPのリン酸化はむしろ増強した。EGFR変異型肺癌細胞株では、EGF刺激下におけるYAPの過剰な活性化が認められたことから、野生型及び変異型EGFR過剰発現非小細胞肺癌細胞株を樹立し、Hippo-YAP経路の動態や細胞の増殖能を評価した。有血清条件下では、YAPの蛋白発現量と細胞増殖にEGFR変異型と野生型で差が認められなかったが、無血清条件を誘導するとEGFR変異型でのみYAPの蛋白発現が増加し、EGF刺激によるYAP活性化が認められた。加えて無血清条件下のEGF刺激により、EGFR野生型細胞株ではアポトーシスによる細胞死が生じたが、EGFR変異型細胞株はアポトーシス耐性であり、抗アポトーシス関連タンパクの発現が上昇した。

EGFR wild-type and heterotypic lung cancer cell lines were evaluated for their use, Hippo-YAP expression, and EGFR heterotypic cell lines tended to exhibit more YAP expression. The second represents the evaluation of YAP activation under EGF stimulation, the observation of intentional decrease in YAP activation in EGFR mutant cell lines, and the increase in YAP activation in wild-type cell lines. EGFR-variant lung cancer cell lines were established and EGF-stimulated YAP activation was identified. Wild-type and variant EGFR-variant non-small cell lung cancer cell lines were established and the dynamics of Hippo-YAP pathway and cell proliferation were evaluated. Protein production of EGFR isoforms increased in the presence of serum, EGFR isoforms increased in the absence of serum, and YAP activation increased in the presence of EGF. EGF-stimulated cells and EGFR wild-type cell lines in serum-free conditions were found to be resistant to EGF and EGFR heteromorphic cell lines.