Hippo-YAP経路を利用したBRCAness陽性がんの新規合成致死療法開発

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昨年度の研究成果から申請者はPARP阻害剤耐性株においてYAP1が液-液相分離を示すことを明らかにし、この相分離を阻害することでPARP阻害剤の感受性が増強することを新たに見出している。今年度はYAP1液-液相分離形成の分子機構ならびに、YAP1液-液相分離によるPARP阻害剤耐性化分子機構の解明を試みた。結果、YAP1液-液相分離の形成はYAP1のスプライシングバリエーションに依存することが明らかとなり、スプライシングバリアント依存的なYAP1エンハンサー複合体の形成がYAP1液滴形成に重要であることが明らかとなった。また、YAP1は液滴形成依存的にDNA二本鎖切断の修復を担う遺伝子の発現量を増加させることが明らかとなり、DNA二本鎖切断修復機構の活性化によりPARP阻害剤の耐性化が誘導されることが示された。近年、細胞内環境におけるタンパク質の液-液相分離が細胞内での様々な反応の足場ならびに、タンパク質の機能調節に関わっていることが明らかとなっている。とりわけ、細胞核内における転写共役因子の液-液相分離は転写活性および、標的遺伝子群を変化させ（スーパーエンハンサーの形成などによる）がん微小環境形成に影響を与えることが報告されており、発がんやがんの悪性化、抗がん剤への耐性獲得との関わりが注目を集めている。したがって、発がんにおける重要な役者の1人であるがんタンパク質YAP1の液-液相分離形成が、がん化の1つの大きなトピックであるスプライシングバリエーションに関連すること、さらに、これらの現象がPRAP阻害剤に対する治療抵抗性の獲得機構と関係することは非常に興味深く重要な発見であると言える。本研究成果はHippo-YAP1シグナルを軸とした細胞機能制御の理解を深めると同時に、転写共役因子の液-液相分離を標的とした革新的な抗がん剤の開発につながると期待される。