胃がんの初期薬剤抵抗性を司るがん細胞の可塑性および安定維持機構の解明

我が国の主要ながんである胃がんにおいて、治療抵抗性や再発の要因となる「薬物治療初期に出現する薬剤抵抗性」の分子機序を明らかにし、同分子機序を標的とする新規化合物の同定を目的として研究を進める。我々は、独自に樹立した患者腫瘍由来胃がん細胞を用い、ALDH1A3高発現性のがん細胞が、薬剤処理後の初期残存細胞(Persister細胞)であることを見出している。本年度は、まず、ALDH1A3遺伝子座に、蛍光タンパク質をコードするGFP遺伝子のノックインに成功した。これにより、制がん剤投与後におけるALDH1A3発現細胞の挙動を生きた状態でリアルタイムにモニタする解析システムを構築できた。また、同システムを用いて、エピジェネティックな制御因子の阻害剤などを中心に、ALDH1A3高発現性のPersister細胞の形質安定維持に影響を与えるシグナル伝達阻害剤の探索を開始した。他方、ALDH1A3高発現性のPersister細胞と元の細胞において、トランスクリプトーム解析を実施した。さらに、得られたデータを用い、各種エンリッチメント解析を行い、Persister細胞とリンクする分子経路の同定を進めた。

我が国の主要ながんである胃がんにおいて、治療抵抗性や再発の要因となる「薬物治療初期に出現する薬剤抵抗性」の分子機序を明らかにし、同分子機序を標的とする新規化合物の同定を目的として研究を進める。我々は、独自に樹立した患者腫瘍由来胃がん細胞を用い、ALDH1A3高発現性のがん細胞が、薬剤処理後の初期残存細胞(Persister細胞)であることを見出している。本年度は、まず、ALDH1A3遺伝子座に、蛍光タンパク質をコードするGFP遺伝子のノックインに成功した。これにより、制がん剤投与後におけるALDH1A3発現細胞の挙動を生きた状態でリアルタイムにモニタする解析システムを構築できた。また、同システムを用いて、エピジェネティックな制御因子の阻害剤などを中心に、ALDH1A3高発現性のPersister細胞の形質安定維持に影響を与えるシグナル伝達阻害剤の探索を開始した。他方、ALDH1A3高発現性のPersister細胞と元の細胞において、トランスクリプトーム解析を実施した。さらに、得られたデータを用い、各種エンリッチメント解析を行い、Persister細胞とリンクする分子経路の同定を進めた。