胃がんの初期薬剤抵抗性を司るがん細胞の可塑性および安定維持機構の解明

阐明控制胃癌早期耐药性的癌细胞的可塑性和稳定性维持机制

• 批准号: 21K07251
• 负责人: 馬島 哲夫
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Japanese Foundation for Cancer Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07251/
• 关键词: ALDH; 薬剤耐性; 胃がん; Persister細胞; がん幹細胞

我が国の主要ながんである胃がんにおいて、治療抵抗性や再発の要因となる「薬物治療初期に出現する薬剤抵抗性」の分子機序を明らかにし、同分子機序を標的とする新規化合物の同定を目的として研究を進める。我々は、独自に樹立した患者腫瘍由来胃がん細胞を用い、ALDH1A3高発現性のがん細胞が、薬剤処理後の初期残存細胞(Persister細胞)であることを見出している。本年度は、まず、ALDH1A3遺伝子座に、蛍光タンパク質をコードするGFP遺伝子のノックインに成功した。これにより、制がん剤投与後におけるALDH1A3発現細胞の挙動を生きた状態でリアルタイムにモニタする解析システムを構築できた。また、同システムを用いて、エピジェネティックな制御因子の阻害剤などを中心に、ALDH1A3高発現性のPersister細胞の形質安定維持に影響を与えるシグナル伝達阻害剤の探索を開始した。他方、ALDH1A3高発現性のPersister細胞と元の細胞において、トランスクリプトーム解析を実施した。さらに、得られたデータを用い、各種エンリッチメント解析を行い、Persister細胞とリンクする分子経路の同定を進めた。

将进行研究，目的是确定“药物治疗早期出现的耐药性”的分子机制，这是日本的主要癌症，它会引起治疗耐药性和复发，并鉴定针对相同分子机制的新型化合物。我们使用了源自我们独立建立的患者肿瘤的胃癌细胞，并发现在治疗药物后，高度表达的ALDH1A3细胞是早期残留细胞（持久细胞）。今年，我们首先成功地敲打了GFP基因，该基因编码ALDH1A3基因座的荧光蛋白。这使我们能够构建一个分析系统，该系统在抗癌药物给药后实时实时监测表达ALDH1A3细胞的行为。此外，使用该系统，我们开始搜索影响表达ALDH1A3的持久细胞的特征稳定性的信号转导抑制剂，这主要是表观遗传调节剂的抑制剂。另一方面，对ALDH1A3高表达的持久细胞和原始细胞进行了转录组分析。此外，使用获得的数据进行了各种富集分析，以识别与持久细胞相关的分子途径。

项目成果

がん微小環境に１細胞レベルで挑む～技術革新で見えてきた腫瘍内の細胞と免疫応答の多様性、がん悪性化・治療抵抗性の鍵(がん幹細胞を支えるがん微小環境の多様性 3.薬剤耐性胃がん細胞のがん幹細胞性とその生存分子経路)

单细胞水平挑战癌症微环境 - 通过技术创新揭示肿瘤内细胞和免疫反应的多样性，这是癌症恶性和治疗耐药性的关键（支持癌症干细胞的癌症微环境的多样性） 3. 药物的癌症干性-耐药胃癌细胞及其生存分子途径）

• 发表时间: 2021
• 作者: 馬島哲夫; 清宮啓之
• 通讯作者: 清宮啓之

Identification of THAP12 as a response determinant of colorectal cancer stem cells to DNA topoisomeraseⅠinhibitors

THAP12作为结直肠癌干细胞对DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂反应决定因素的鉴定

• 发表时间: 2021
• 作者: Shun Morino;Tetsuo Mashima;Minoru Yoshida;Hiroyuki Seimiya
• 通讯作者: Hiroyuki Seimiya

Serum IL-8 level as a candidate prognostic marker of response to anti-angiogenic therapy for metastatic colorectal cancer

血清 IL-8 水平作为转移性结直肠癌抗血管生成治疗反应的候选预后标志物

• DOI: 10.1007/s00384-020-03748-y
• 发表时间: 2020
• 期刊: International Journal of Colorectal Disease
• 影响因子: 2.8
• 作者: Suenaga Mitsukuni;Mashima Tetsuo;Kawata Naomi;Wakatsuki Takeru;Dan Shingo;Seimiya Hiroyuki;Yamaguchi Kensei
• 通讯作者: Yamaguchi Kensei

Innate drug resistance of ALDH1A3-enriched cancer cell subpopulation and its plasticity in gastric cancer

富含 ALDH1A3 的癌细胞亚群的先天耐药性及其在胃癌中的可塑性

• 发表时间: 2021
• 作者: Tetsuo Mashima;Ryuhei Kawakami;Koshi Kumagai;Takeshi Sano;Kensei Yamaguchi;Hiroyuki Seimiya
• 通讯作者: Hiroyuki Seimiya

胃がん細胞集団に存在するALDH1A3高発現がん細胞の薬剤抵抗性への寄与

胃癌细胞群中ALDH1A3高表达的癌细胞对耐药性的贡献

• 发表时间: 2021
• 作者: 馬島哲夫;清宮啓之
• 通讯作者: 清宮啓之