癌細胞のアポトーシス誘導制御因子を標的とする化合物を用いた新しい癌化学療法の開発

使用靶向癌细胞凋亡诱导调节剂的化合物开发新的癌症化疗药物

• 批准号: 12217154
• 负责人: 馬島 哲夫
• 金额: $ 1.92万
• 依托单位: Japanese Foundation For Cancer Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12217154/
• 关键词: アポトーシス; 抗癌剤; 耐性; 癌治療; グリオキサラーゼ; 白血病; 耐性克服

抗癌剤が癌細胞を殺す際には、癌細胞自身が持つ自殺機構(アポトーシス)が働くことがわかっており、その欠陥は癌細胞の薬剤抵抗性をもたらす。われわれは、アポトーシスの機構に異常のある抗癌剤耐性ヒト白血病細胞で発現変化のおきている遺伝子の検索を行ない、以下のことを明らかにした。1 ヒト白血病U937細胞およびそのアポトーシス耐性変異株UK711細胞において発現量に差のある遺伝子をcDNAサブトラクション法を用いて検索し、解糖系の副生成物メチルグリオキサールを代謝する酵素グリオキサラーゼIがUK711で顕著に発現亢進することを見い出した。2 種々の薬剤耐性ヒト白血病細胞におけるグリオキサラーゼI酵素活性を測定し、UK711細胞のみでなく他のアポトーシス耐性細胞であるUK110細胞やアドリアマイシン耐性株K562/ADM細胞などにおいても親株に比べその活性亢進を認めた。3 グリオキサラーゼIの遺伝子導入細胞は、アドリアマイシンやエトポシドによるアポトーシスに耐性を示した。この際、アポトーシスの実行過程に重要な役割を果たすカスパーゼの活性化が阻害されていることがわかった。4 グリオキサラーゼIの選択的阻害剤S-p-bromobenzyl glutathione cyclopentyl diester(BBGC)のアポトーシス耐性細胞への効果を検討した結果、BBGCはin vitroにおいて白血病細胞のエトポシド耐性を克服する作用を示した。以上の結果から、グリオキサラーゼIはヒト白血病において高頻度に発現する薬剤耐性因子であり、薬剤耐性白血病の選択的標的因子となりうることが示唆された。

Anti-cancer tonic が cancer を kill す interstate に は, cancer-cell が つ suicide organizational (ア ポ ト ー シ ス) が 働 く こ と が わ か っ て お り, そ の owe 陥 は cancer の 薬 tonic resistance を も た ら す. わ れ わ れ は, ア ポ ト ー シ ス の institutions に abnormal の あ る anti-cancer tonic patience ヒ ト leukemia cells で 発 now - the の お き て い る posthumous son 伝 の 検 cable line を な い, the following の こ と を Ming ら か に し た. 1 ヒ ト leukemia U937 cells お よ び そ の ア ポ ト ー シ ス patience - different strains UK711 cells に お い て 発 now poor quantity に の あ る posthumous son 伝 を cDNA サ ブ ト ラ ク シ ョ を ン method with い て 検 cable し deputy products, sugar solution の メ チ ル グ リ オ キ サ ー ル を metabolic す る enzyme グ リ オ キ サ ラ ー ゼ I が UK711 で 顕 the に 発 hyperthyroidism す now Youdaoplaceholder0 とを とを see る and exit た. Two 々 の 薬 tonic patience ヒ ト leukemia cells に お け る グ リ オ キ サ ラ ー ゼ I determination of enzyme activity を し, UK711 cell の み で な く he の ア ポ ト ー シ ス patience cells で あ る UK110 cells や ア ド リ ア マ イ シ ン patience strains K562 / ADM cells な ど に お い て も parent strain に than べ そ hyperthyroidism を の activity recognition め た. 3 グ リ オ キ サ ラ ー ゼ I の heritage 伝 は import cells, ア ド リ ア マ イ シ ン や エ ト ポ シ ド に よ る ア ポ ト ー シ ス に patience を shown し た. こ の interstate, ア ポ ト ー シ ス の line be important な "を cut fruit に た す カ ス パ ー ゼ の activeness が resistance against さ れ て い る こ と が わ か っ た. 4 グ リ オ キ サ ラ ー ゼ I の sentaku resistance against one S - p - bromobenzyl glutathione cyclopentyl diester (BBGC) の ア ポ ト ー シ ス patience cells へ の unseen fruit を beg し 検 た results, BBGC は in vitroにお にお て leukemia cells <s:1> エトポシド tolerance を overcoming する effect を shows that the effects of を are affected by た. の above results か ら, グ リ オ キ サ ラ ー ゼ I は ヒ ト leukemia に お い て high frequency に 発 now す る 薬 tonic patience factor で あ り, 薬 tonic patience leukemia の sentaku underlying factors と な り う る こ と が in stopping さ れ た.

项目成果

Torii,S.: "Molecular cloning and functional analysis of Apoxin I, a snake venom derived apoptosis-inducing factor with L-amino acid oxidase activity."Biochemistry. 39. 3197-3205 (2000)

Torii,S.：“Apoxin I 的分子克隆和功能分析，Apoxin I 是一种蛇毒衍生的具有 L-氨基酸氧化酶活性的细胞凋亡诱导因子。”生物化学。

Sakamoto,H.: "Glyoxalase I is involved in resistance of human leukemia cells to antitumor agent-induced apoptosis."Blood. 95. 3214-3218 (2000)

Sakamoto, H.：“乙二醛酶 I 参与人类白血病细胞对抗肿瘤药物诱导的细胞凋亡的抵抗。”血液。