アポトソーム選択的活性化化合物を用いた細胞死制御因子同定と癌治療

使用凋亡体选择性激活化合物鉴定细胞死亡调节剂和癌症治疗

• 批准号: 18790134
• 负责人: 馬島 哲夫
• 金额: $ 1.73万
• 依托单位: Japanese Foundation For Cancer Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18790134/
• 关键词: 脂質代謝; アポトーシス; 分子標的治療; 癌

我々は、ヒト固形癌細胞株を用いた網羅的解析からp53変異がんの多くで、アポトソーム系(Apaf-1/カスパーゼ9依存性細胞死誘導経路)が、正常細胞と比べ顕著な亢進を示すことを見出してきた。このことは、p53変異がんにおいて、アポトソームを直接に活性化する薬剤が選択的細胞死誘導のためのストラテジーとなりうることを示唆する。また最近、さらに、癌におけるアポトソーム亢進が治療標的となりうる、とする我々の報告(Mashima, JNCI2005)を支持する報告が他のグループより出されている(Schafer, Cancer Res 2006, Johnson CE, PNAS2007)。我々は、in silico解析により、アポトソーム経路を直接的に活性化する候補化合物群を抽出した。その結果、アポトソーム活性化化合物としてAcyl-CoAsynthetase(ACS)阻害剤が得られた。ACS阻害剤は、ミトコンドリアからのチトクロムc放出を促進するが、他方、チトクロムc放出からアポトソーム活性化の過程への作用も示唆された。そこでそのメカニズムをより詳細に明らかにするため、アポトソーム制御因子の発現変化を検討した。その結果、アポトソーム系に対し抑制効果をもつヒートショック蛋白質の発現がACS阻害剤処理により低下し、逆に、ACS阻害剤の作用をキャンセルするACS5過剰発現はこれを亢進することがわかった。実際、このヒートショック蛋白質の強制発現は、ACS阻害剤による細胞死を抑制することから、その機能的関与が示された。ACS阻害剤による抗腫瘍作用を調べるため、さらにp53変異がんおよびp53正常がんをヌードマウスに移植し、ACS阻害剤による腫瘍退縮やその選択性を検討した。その結果、ACS阻害剤による腫瘍退縮がp53変異がん選択的であることを見出した。

The cell lines of solid form cancer in our family and in our family have been analyzed by the Internet for p53, Apaf-1/, and normal cell death pathways. The cell death command that was selected directly by activating the cell death, p53, p53, and so on, led to the death of the cell. The most recent, the cancer, the cancer, the cancer and the cancer (Schafer, Cancer Res 2006, Johnson CE, PNAS2007). We use in silico to analyze the "activation" and "extraction" of the compound group. The results showed that the active compound Acyl-CoAsynthetase (ACS) blocked the activity. ACS hinders and accelerates the activity of the device, the other party and the other party. Please tell me that the control factor is the key to the realization of the system. The results showed that the effect of ACS was significantly higher than that of the control group (P < 0.01). Results: the results showed that ACS blocking effect was significantly higher than that of ACS blocking effect. The effect of ACS on cell death, cell death, and the effect of protein on detection, cell death, and mechanical properties were studied. ACS blocked the antitumor effect, p53, p53, normal p53, transplant, and ACS blockage. The results showed that ACS blocked the output of the selected p53 target.