脂質代謝制御系を標的とした難治がん選択的治療法の開発

靶向脂质代谢控制系统的难治性癌症选择性治疗开发

• 批准号: 18015048
• 负责人: 馬島 哲夫
• 金额: $ 4.48万
• 依托单位: Japanese Foundation For Cancer Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18015048/
• 关键词: 脂質代謝; アポトーシス; 分子標的治療; 癌

脂肪酸合成経路は、癌の生存や増殖に関与し、新しい癌分子標的と考えられている。申請者は、難治がんにおける新しい分子標的として脂肪酸代謝酵素Acyl-CoA synthetase (ACS)に着目して研究を進めている。また新たなACS阻害剤の検索を進めた。前年度までに、ACS各種アイソザイムの癌生存における役割を検討するため、レトロウイルスベクターを用いて、安定発現細胞樹立を試み、癌で発現亢進の認められるACS5の過剰発現株を複数の癌細胞で取得に成功した。ACS5を過剰発現した癌細胞は、種々の化学療法剤に対して抵抗性を示したが、特に顕著な現象として、癌の微小環境ストレスの中でも低pHストレスに対して、ACS5発現が耐性を付与することがわかった。このACS5依存性の低pHストレス耐性は、ACS5の不活性変異体では認められないことから、ACS活性依存的と考えられた。ACS5依存的なストレス抵抗性の分子機構を明らかにするため、さらに我々は、cDNAマイクロアレイ解析により、ACS5依存的な遺伝子発現を同定した。その結果、ACS5はある種の増殖因子発現誘導に関わることを見出した。また、ACSがミトコンドリア依存的アポトーシスに対して抑制的機能を示すことを前年度までに見出していたが、ACS阻害が抗がん剤エトポシドによるカスパーゼ活性化を相乗的に引き起こし、細胞死誘導を増強することを見出した。さらにヌードマウス移植腫瘍による検討を行ったところ、ACS阻害剤が抗がん剤エトポシドと併用効果を示すことを明らかにした。一方、ACS阻害化合物をスクリーニングするため、high throughputに行なうことが可能なACS assay系を前年度までに構築した。このassay系を用いて、いくつかの新たなACS阻害化合物を見出した。これらの化合物による抗腫瘍効果等の検討については今後の課題である。

Fatty acid synthesis pathway is related to the survival and proliferation of cancer. The applicant has been studying the fatty acid metabolizing enzyme Acyl-CoA synthetase (ACS) for a long time. The new ACS is designed to prevent damage from occurring. In the past year, ACS has successfully developed a variety of cancer survival strategies, including the use of stable and emerging cell growth trials, hyperrecognition of cancer development, and multiple cancer cells from ACS5. ACS5 develops in response to chemotherapy and resistance, especially in response to low pH in the microenvironment. ACS5-dependent low pH tolerance, ACS5-inactive variant, ACS5-dependent ACS5-dependent gene resistance molecular mechanisms are identified, cDNA analysis is identified, and ACS5-dependent gene expression is identified. As a result, ACS5 was found to be related to the development of growth factors. The function of ACS inhibition was shown in the previous year. ACS inhibition was shown in the previous year. For example, if you want to buy a car, you can buy a car and buy a car. The ACS assay was constructed in the past year. This assay is based on the discovery of new ACS inhibitor compounds. The research of anti-tumor effect of these compounds will be carried out in the future.

项目成果

癌の分子標的治療-アポトーシス3)p53、アポトソームなど

癌症分子靶向治疗——细胞凋亡3）p53、凋亡体等

• 发表时间: 2008
• 作者: Seimiya;H.;Kimura H et al.;馬島 哲夫;馬島 哲夫;馬島 哲夫;馬島 哲夫
• 通讯作者: 馬島 哲夫

Involvement of Acyl-CoA synthetase 5 in survival of human glioma cells

酰基辅酶A合成酶5参与人神经胶质瘤细胞的存活

• 发表时间: 2007
• 作者: Seimiya;H.;馬島 哲夫
• 通讯作者: 馬島 哲夫

癌の予防、治療剤

癌症预防及治疗剂

• 发表时间: 2007

Modification of pyrimidine derivatives from antiviral agents to antitumor agents.

• 发表时间: 2006
• 期刊: Anticancer research
• 影响因子: 2
• 作者: Hiroyuki Kimura;T. Katoh;T. Kajimoto;M. Node;M. Hisaki;Y. Sugimoto;T. Majima;Y. Uehara;T. Yamori

内分泌療法抵抗性前立腺がんにおけるアンドロゲン受容体シグナル評価系の構築

内分泌治疗耐药前列腺癌雄激素受体信号评价体系的构建

• 发表时间: 2008
• 作者: Ohishi;T.;馬島 哲夫
• 通讯作者: 馬島 哲夫