Basic evaluation and investigation of the factors linked to the long term response to immunotherapies

本課題は、非小細胞肺がんおよび悪性黒色腫を中心に、免疫チェックポイント阻害薬を投与された症例において、治療が奏功するか奏功しないか、さらに奏功が得られた場合に効果が長期に持続するか持続しないかという観点から、腫瘍浸潤Ｔ細胞と末梢血Ｔ細胞で共通するＴ細胞受容体のレパトアと細胞表面マーカーの網羅的解析を行いながら、免疫チェックポイント阻害薬に対する長期奏功と関わるバイオマーカーの樹立を目的としている。2022年度は、悪性黒色腫に対して免疫チェックポイント阻害薬（抗PD-1抗体単剤もしくは抗PD-1抗体と抗CTLA-4抗体の併用治療）を受けた患者から、治療前後で回収した腫瘍浸潤リンパ球および末梢血を用いて免疫学的解析を行った。腫瘍浸潤Ｔ細胞および末梢血Ｔ細胞で共通する数種類の表面マーカーをバイオマーカーの候補因子として同定することができ、その長期奏功との関連性について、マウスモデルを用いたメカニズムに関する検討および臨床検体を用いたバイオマーカーとしての有用性評価の検討を進めている。また、非小細胞肺がんに関しては、抗PD-1抗体単剤治療の奏功・非奏功に関わる新たな因子としてSemaphorin4Aに着目し、がん環境における発現が、治療効果の改善に関わることを明らかにした。そのメカニズムとして、CD8陽性T細胞にSemaphorin4Aが作用することで、ｍTORC1を介したシグナルおよびポリアミン合成が誘導され、抗原特異的なT細胞のエフェクター機能および増殖が改善するとともに、リコンビナント蛋白の投与によって抗PD-1抗体の治療効果が改善することを示しScience Advancesに報告した。

本課題は、非小細胞肺がんおよび悪性黒色腫を中心に、免疫チェックポイント阻害薬を投与された症例において、治療が奏功するか奏功しないか、さらに奏功が得られた場合に効果が長期に持続するか持続しないかという観点から、腫瘍浸潤Ｔ細胞と末梢血Ｔ細胞で共通するＴ細胞受容体のレパトアと細胞表面マーカーの網羅的解析を行いながら、免疫チェックポイント阻害薬に対する長期奏功と関わるバイオマーカーの樹立を目的としている。2022年度は、悪性黒色腫に対して免疫チェックポイント阻害薬（抗PD-1抗体単剤もしくは抗PD-1抗体と抗CTLA-4抗体の併用治療）を受けた患者から、治療前後で回収した腫瘍浸潤リンパ球および末梢血を用いて免疫学的解析を行った。腫瘍浸潤Ｔ細胞および末梢血Ｔ細胞で共通する数種類の表面マーカーをバイオマーカーの候補因子として同定することができ、その長期奏功との関連性について、マウスモデルを用いたメカニズムに関する検討および臨床検体を用いたバイオマーカーとしての有用性評価の検討を進めている。また、非小細胞肺がんに関しては、抗PD-1抗体単剤治療の奏功・非奏功に関わる新たな因子としてSemaphorin4Aに着目し、がん環境における発現が、治療効果の改善に関わることを明らかにした。そのメカニズムとして、CD8陽性T細胞にSemaphorin4Aが作用することで、ｍTORC1を介したシグナルおよびポリアミン合成が誘導され、抗原特異的なT細胞のエフェクター機能および増殖が改善するとともに、リコンビナント蛋白の投与によって抗PD-1抗体の治療効果が改善することを示しScience Advancesに報告した。