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Study for the mechanisms of oligomerization and toxicity of FUS

FUS寡聚及毒性机制研究

基本信息

批准号：
21K07270
负责人：
橋本唯史
金额：
$ 2.66万
依托单位：
National Center of Neurology and Psychiatry
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07270/
关键词：
筋萎縮性側索硬化症前頭側頭葉変性症 FUS オリゴマー

项目摘要

本研究では、FUSが多量体化して病態形成に与える影響を解明するため、特に以下の３点について研究を行っている。①FUSの段階的多量体化機構の分子機序解明②FUSの多量体化が封入体形成、及び神経細胞間伝播に与える役割の解明③FUSの多量体化がFUSによる神経毒性に与える役割の解明本年度は①、②について、まずallS、あるいはCK1 delta/epsilonによるリン酸化によってFUSのTBS可溶性が上昇し、高塩緩衝液によって抽出されるFUSの程度が減少することを見出した。ショウジョウバエモデルにおいて、これらはいずれも毒性を軽減することから、FUSと可溶性喪失と神経毒性には連関があることが示唆された。さらに、前年度見出したFUSのアルギニン脱メチル化はFUSの可溶性を低下させたことから、生化学的に可溶性を失ったFUSは多量体化し、細胞間を伝播する可能性が示唆された。また、本年度新たにCyr2タグを用いて青色光依存的なFUS凝集実験系を作出するに至った。③について、ショウジョウバエモデルを用いてCK1delta/epsilonによるFUSのリン酸化を軽減するが、CK1alphaによっては軽減しないことを見出し、論文として発表した (Kishino Y, J Biol Chem, 2022)。さらにAAV9を用いて脊髄運動ニューロンにALS病因タンパク質TDP-43、FUSを発現する実験系を作出した。TDP-43の発現により、rota-rod試験で協調運動機能が低下することを見出しつつある。

The purpose of this study is to study the multi-quantification of FUS, the formation of disease and the understanding of the disease, especially the following three points. The molecular sequence of 1FUS segment explains the formation of 2FUS multi-dose seal body, and the understanding of 3FUS multi-dose FUS drug toxicity and service cutting explains that the first and second cycles of the year, the first, second, third, second, second, third, third, second, third, second, second, third, second, second The higher the concentration of the liquid, the lower the degree of FUS. I don't know what to do, I don't know, I don't know. In the previous year, it was published that the possibility of dissolving FUS, reducing the solubility of FUS, reducing the solubility of biochemistry, losing the solubility of biochemistry, multiplying FUS, and the possibility of sowing. This year's new Cyr2 agglutination system is based on cyan light-dependent FUS agglutination. 3. Use CK1delta/epsilon, FUS, acidification, CK1alpha, text, table, etc. (Kishino Y, J Biol Chem, 2022). The etiology of ALS was detected by AAV9. The etiology of TDP-43 was detected by FUS. The TDP-43 and rota-rod coordination machines are able to reduce the number of customers and send them out of service.

项目成果

期刊论文数量（26）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

The University of Sheffield(英国)

谢菲尔德大学（英国）

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Casein kinase 1delta/epsilonがFUSの神経毒性に与える影響に関する検討

酪蛋白激酶1delta/epsilon对FUS神经毒性影响的研究

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
岸野祐也;松川浩二;松本大成;宮崎良太;若林朋子;野中隆;亀谷富由樹;長谷川成人;橋本唯史;岩坪威
通讯作者：
岩坪威

Detection of seed-competent, high-molecular-weight Abeta oligomers in the cerebrovasculature in Alzheimer’s disease

阿尔茨海默病脑血管系统中种子活性高分子量 Abeta 寡聚物的检测

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Tadafumi Hashimoto;Hirokazu Uchigami;Mayu Kashiwagi-Hakozaki;Tomoyasu Matsubara;Shigeo Murayama;Yuko Saito;Tatsushi Toda;Takeshi Iwatsubo
通讯作者：
Takeshi Iwatsubo

Isoform- and dose-dependent effects of apolipoprotein E in the deposition of Abeta in the brain of APP transgenic mice.

载脂蛋白 E 对 APP 转基因小鼠大脑中 Abeta 沉积的同种型和剂量依赖性影响。