非定型リピート翻訳を標的とした前頭側頭葉変性症に対する新規治療法の探索

寻找针对非典型重复翻译的额颞叶变性的新疗法

• 批准号: 22KJ2148
• 负责人: 後藤 志帆
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ2148/
• 关键词: 前頭側頭葉変性症; FTLD; ALS

C9orf72遺伝子の非翻訳領域におけるGGGGCCリピート異常伸長変異は前頭側頭葉変性症(FTLD)と筋萎縮性側索硬化症(ALS)の共通の遺伝的原因の１つである。このリピート配列がRAN翻訳と呼ばれる非典型的な翻訳により病態に関与するとされているDPRタンパク質に翻訳される。代表者はRAN翻訳の詳細なメカニズムを解明することでC9- FTLD/ALSの新規治療法の開発につなげたいと考えている。これまでに人工的リピート発現細胞モデルを用いてRAN翻訳の新規翻訳調整因子を同定した。当該因子のノックダウンはDPRタンパク質の１種であるpoly-GAの発現を減少させることを既に明らかにした。2022年度中は、より本来の病態に近い状態でのRAN翻訳への影響を検証するためC9- FTLD/ALS疾患由来iPS細胞から神経細胞の作出を完了した。現在この神経細胞における当該因子のDPR発現量への影響を様々な手法を用いて検証している。またこれまでに得た研究成果について2つの国際学会(ISFTD2022, ADPD2023)と２つの国内学会（第41回日本認知症学会、第65回日本神経化学会大会）で発表した。現在この研究に関してまとめた論文の執筆中である。

C9orf72 gene in the non-inverted domain of GGCC abnormal elongation of different anterior lateral lobe disease (FTLD) and tendon atrophic lateral sclerosis (ALS) common genetic causes of 1. This kind of arrangement is not typical of RAN, but rather of DPR. The representative explained the details of RAN translation and the development of new treatment methods for C9- FTLD/ALS. This is the result of the artificial discovery of cell parameters using RAN and new regulation factors. When the factor is not used, the occurrence of poly-GA is reduced. In 2022, the impact of RAN disruption in the near-term state of the disease was demonstrated. The C9- FTLD/ALS disease originated from iPS cells and was completed. Now, when this factor affects the amount of DPR produced in neurons, it can be detected by means of chemical analysis. 2 international societies (ISFTD2022, ADPD2023) and 2 domestic societies (41st Japan Cognitive Society, 65th Japan Neurochemical Society Conference) Now the research is about to start.

项目成果

Plasma NfL is associated with mild cognitive decline in patients with diabetes

血浆 NfL 与糖尿病患者轻度认知能力下降相关

• DOI: 10.1111/psyg.12819
• 发表时间: 2022
• 期刊: Psychogeriatrics
• 影响因子: 2
• 作者: Marutani N;Akamine S;Kanayama D;Gotoh S;Yanagida K;Maruyama R;Mori K;Miyamoto T;Adachi H;Sakagami Y;Yoshiyama K;Hotta M;Nagase A;Kozawa J;Maeda N;Otsuki M;Matsuoka T;Iwahashi H;Shimomura I;Murayama N;Watanabe H;Ikeda M;Mizuta I;Kudo T
• 通讯作者: Kudo T

C9orf72-FTLD/ALSにおけるGGGGCC リピートRNA分解促進因子の同定

C9orf72-FTLD/ALS 中 GGGGCC 重复 RNA 降解启动子的鉴定

• 发表时间: 2022
• 作者: 魚住亮太;森康治;後藤志帆;宮本哲愼;近藤志都子;山下智子;河邉有哉;池田学
• 通讯作者: 池田学

Arginine-rich dipeptide repeat proteins inhibit the activity of the RNA exosome complex and promote the accumulation of C9ORF72 expanded hexanucleotide repeat RNA

富含精氨酸的二肽重复蛋白抑制RNA外泌体复合物的活性并促进C9ORF72扩展的六核苷酸重复RNA的积累

• 发表时间: 2023
• 作者: Kohji Mori;Yuya Kawabe;Tomoko Yamashita;Shiho Gotoh;Manabu Ikeda
• 通讯作者: Manabu Ikeda

精神科認知症コホートにおけるNOTCH2NLC遺伝子GGCリピート長の解析

精神性痴呆队列中NOTCH2NLC基因GGC重复长度分析

• 发表时间: 2022
• 作者: 宮本 哲愼;森 康治;魚住 亮太;後藤 志帆;山下 智子;近藤 志都子;赤嶺 祥真;佐竹祐人;佐藤 俊介;鐘本 英輝;吉山 顕次;山本 美都子;工藤 喬;森原 剛史;池田 学
• 通讯作者: 池田 学

Coordination of RAN translation in FTLD/ALS causing C9orf72-GGGGCC repeat.

FTLD/ALS 中 RAN 翻译的协调导致 C9orf72-GGGGCC 重复。

• 发表时间: 2022
• 作者: Mori K.;Kawabe Y.;Yamashita T.;Gotoh S. et al;Shiho Gotoh;後藤志帆;後藤志帆
• 通讯作者: 後藤志帆