Investigations of a pathological mechanism on the GC / UG-rich RNA sequences in ALS using genome-edited mice to develop novel therapies

使用基因组编辑小鼠研究 ALS 中富含 GC / UG 的 RNA 序列的病理机制以开发新疗法

• 批准号: 21K07281
• 负责人: 西本 祥仁
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07281/
• 关键词: ALS; FUS; RNA結合タンパク質; ゲノム編集マウス; DigiGait解析システム; 核内ＲＮＡ; 長鎖ノンコーディングRNA; パラスペックル; DigiGait 解析システム; 核酸医薬; ノンコーディングRNA

2年次の研究実績をここに報告する。1-2年次に計画されていた計画1「ゲノム編集技術によるFUS変異ノックインマウスの作成と評価」については、初回 表現型解析をおよそ完了し、組織内分子変化の解析を継続中である。表現型に関しては DigiGait解析システムを用いた定量的な歩容半自動解析を活用し、ヘテロ変異体の前肢および後肢の運動機能に14月齢時点で有意な低下を認めた。ローターロッド結果と合わせて、その統計学的有意差も確定したデータを得た。脊髄組織の表現型解析としては、ヘテロ変異体の前角内の運動神経細胞数の減少、核膜の形態変化も定量的に測定する手法とを確立し解析評価を加えている。さらにモデルマウスでの核膜変性の分子生物学変化を明確に同定するため、ALS患者由来のヘテロFUS変異体を有するiPS細胞、健常者ドナー由来iPS細胞から人為的に作成したホモFUS変異体を有するiPS細胞をもとに運動神経細胞(MNs)を誘導し、RNA-seqの発現解析を遂行中である。また1年次計画として予定していた計画2「FUS変異マウスにおけるパラスペックル形成とRNA代謝異常」についても現在、上記マウスを用いた至適解析条件の検索を行っている。一方で今後のRNA代謝変化検索のための脳、脊髄のサンプリングについては、臨床研究「筋萎縮性側索硬化症(ALS)の病態に関連する分子メカニズムの解明と効果的薬剤標的を同定するための臨床研究」として慶應義塾大学医学部 倫理委員会で承認を得て(承認番号20221155)、専門外来の拡張と共に着実にその試料数が増加している。行動解析および計画1で新たに得られた結果の関連解析とともに当初の目的である 長鎖ノンコーディングRNAの核内繋留や小ノンコ―ディングRNA のプロセシング異常、パラスペックルに関連するRNA結合タンパクの標的ＲＮＡのミスプロセス検索の解析を進めている。

Two-year <s:1> research performance を に に に report する. 1-2 years time に project さ れ て い た project 1 "ゲ ノ compiling technology ム に よ る FUS - different ノ ッ ク イ ン マ ウ ス の made と review 価" に つ い て は, early back to the phenotype analytic を お よ そ finished し, molecular variations within the organization の parsing を 継 続 in で あ る. Phenotype に masato し て は DigiGait parsing シ ス テ ム を with い た quantitative な step for semi-automatic analytical を appropriate し, ヘ テ ロ - variant の forelimbs お よ び hind legs の motor function に 14 months 齢 point で deliberately low な を recognize め た. ロ ー タ ー ロ ッ ド result と わ せ て, そ の statistical significant difference も determine し た デ ー タ を た. Spinal marrow tissue の phenotype parsing と し て は, ヘ テ ロ - variant の の movement within Angle before god 経 cell number の reduce, nuclear membrane の morphology variations も quantitative determination of に す る gimmick と を established analytical review 価 し を plus え て い る. さ ら に モ デ ル マ ウ ス で の nuclear membrane - sex の molecular biology - the を clear に with fixed す る た め origin, ALS patients の ヘ テ ロ FUS - variant を have す る iPS cells, health often ド ナ ー origin iPS cells か ら man-made に made し た ホ モ FUS - variant を have す る iPS cells を も と に movement god (MNs) induced し を 経 cells Analysis of RNA-seq occurrence を in progress である. ま た 1 year time plan と し て designated し て い た plan 2 "FUS - different マ ウ ス に お け る パ ラ ス ペ ッ ク ル と RNA metabolic abnormalities" に つ い て も now, written マ ウ ス を with い た to optimum analytical conditions の 検 cable line を っ て い る. Party で の RNA metabolism in the future - the 検 cable の た め の 脳, spinal marrow の サ ン プ リ ン グ に つ い て は, clinical research "jin atrophic amyotrophic lateral sclerosis (ALS) の pathological に masato even す る molecular メ カ ニ ズ ム の interpret と unseen fruit 薬 tonic mark を be す る た め の clinical research" と し て medicine at keio university Ethics committee で recognise を て (20221155) admitted mash, 専 door to の company, zhang と に with total be に そ の sample number が raised plus し て い る. Action parsing お よ び plan 1 で new た に have ら れ た results の masato even parsing と と も に の original purpose で あ る long locks ノ ン コ ー デ ィ ン グ RNA の 繋 stay within the nuclear や small ノ ン コ - デ ィ ン グ RNA の プ ロ セ シ ン グ abnormalities, パ ラ ス ペ ッ ク ル に masato even す る rna-binding タ ン パ ク の target RNA の ミ ス プ ロ セ ス 検 cable の parsing を into め て い る.

项目成果

生体腎移植患者の汎発性帯状疱疹に対してアシクロビル投与中に発症したVZV髄膜炎

一名活体肾移植患者在使用阿昔洛韦治疗播散性带状疱疹期间发生了 VZV 脑膜炎。

• 发表时间: 2022
• 作者: 内川理紗;髙宮城冴子;松本薫郎;伊東可寛;川崎洋;徳安大輝;森田伸也;西本祥仁;中村善雄
• 通讯作者: 中村善雄

超高齢者における血漿アミロイドβと認知機能：川崎ウェルビーイングプロジェクト

血浆β淀粉样蛋白与老年人的认知功能：川崎健康项目

• 发表时间: 2022
• 作者: 色本 涼;佐々木貴史;阿部 由紀子;西本 祥仁;平田 匠;三村 將;新井 康通
• 通讯作者: 新井 康通

Impact of Amyloid and Tau PET on Changes in Diagnosis and Patient Management

• DOI: 10.1212/wnl.0000000000201389
• 发表时间: 2023-01-17
• 期刊: NEUROLOGY
• 影响因子: 9.9
• 作者: Shimohama, Sho;Tezuka, Toshiki;Ito, Daisuke
• 通讯作者: Ito, Daisuke

ニボルマブ投与後に心筋炎を合併したirAE筋炎の1例

纳武利尤单抗治疗后irAE肌炎并发心肌炎1例

• 发表时间: 2023
• 作者: 忽滑谷 智紀;徳安 大輝;手塚 俊樹;西本 祥仁;水野 里香;浜本 康夫;*鈴木 重明;中原 仁
• 通讯作者: 中原 仁

The gender differences in the centenarians with extreme aging are affected by APOE e4 alleles

APOE e4等位基因影响极度衰老百岁老人的性别差异

• 发表时间: 2021
• 作者: Hagiwara S;Nishida N;Ida H;Ueshima K;Minami Y;Takita M;Aoki T;Morita M;Chishina H;Komeda Y;Yoshida A;Park AM;Sato M;Kawada A;Nakano H;Nakagawa H;Kudo M.;Yoshinori Nishimoto
• 通讯作者: Yoshinori Nishimoto