TDP-43リン酸化に着目した神経細胞死機構解明とALS/FTD治療戦略の構築

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ALSとFTDは神経細胞が進行性に変性・脱落が見られる。両疾患では編成部位が異なっており、ALSでは運動神経細胞死によって運動機能障害を呈し、FTDでは前頭葉や側頭葉の萎縮による認知機能障害、人格変化、行動異常を呈するため異なる疾患概念とされてきた。近年、両疾患で見られるユビキチン陽性封入体に共通する構成成分としてTDP-43タンパク質が同定され、両疾患は共通の病態基盤を有することが明らかになってきた。また、ALSでは本来核に存在するTDP-43がリン酸化を受けた状態で細胞質内で凝集しており、疾患のマーカーとして用いられている。しかし、TDP-43のリン酸化機構の全貌や、リン酸化がTDP-43の生理機能に与える影響に関しては不明な点が多い。これまでに報告されているTDP-43リン酸化部位の多くはTDP-43タンパク質のC末に存在しているが、我々はこれら既知の部位とは異なるリン酸化部位を同定し、さらに、同定した新規リン酸化部位がTDP-43による細胞死誘導に必須であることを確認している。家族性ALSで同定されたTDP-43の変異体（A315T変異）をマウスに発現させるとALS様症状が起こるが、本研究ではA315T変異に加え、新規リン酸化部位のアミノ酸をアラニンに置換した変異体を発現するトランスジェニックマウスの作製を行なった。また、2021年度にキナーゼ阻害剤ライブラリーを用いたスクリーニングの結果、複数のキナーゼ阻害剤がTDP-43誘導性の細胞死を抑制可能であることを見出したが、ライブラリー中のキナーゼ阻害剤は特異性が低いのものも含まれる。そこで、本年度は、ライブラリー中のキナーゼ阻害剤のターゲットキナーゼに対する特異的な阻害剤を用いてTDP-43誘導性の細胞死を抑制するか検討した結果、複数のキナーゼの阻害剤によりTDP-43誘導性細胞死が抑制されることを明らかとした。