家族性パーキンソン病PARK17由来iPS細胞を用いた根幹病態の解明と治療薬開発

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家族性パーキンソン病PARK17はレトロマーの構成因子VPS35のD620N変異によって発症する。レトロマーの生理機能から考察して、細胞にとって最も基本的な恒常性維持機構である細胞内輸送の障害が、二次的にリソゾーム、ミトコンドリア、オートファジーの機能不全を引き起こしうるのではないかという仮説をたてパーキンソン病の根幹病態の解析を行なった。野生型VPS35と比較して変異型VPS35が、細胞が飢餓状態時にRab9を含む小胞との相互作用が優位に低下することを明らかにするとともに、変異型VPS35存在下ではRab9とリソソームの共局在が減少し、ATG5の発現を抑制するとRab9のリソソームへの取り込みが変異型VPS35群で顕著に減少することを示した。VPS35が何らかのメカニズムでRab9を介した新規オートファジー制御に関与している可能性が強く示唆された。そこで2022年度は、PARK17の患者iPS細胞から分化誘導したニューロンにおいてATG5をノックダウンしconventionalオートファジーを特異的に抑制したところ疾患群特異的にオートファジーが低下し、エストロゲンを添加すると回復することがわかった。疾患群においてRab9とATG5の両方をノックダウンすると、エストロゲン添加によるオートファジーの回復が阻害されることがわかった。これらの結果から、VPS35遺伝子変異により新規オートファジーが抑制され、エストロゲンはRab9依存的に新規オートファジーを促進することが強く示唆された。今後、エストロゲンによるオートファジー活性化が、疾患群のドパミンニューロンにおけるアルファシヌクレインの蓄積を減少させ，神経細胞死を抑制できるか検討する。