家族性パーキンソン病PARK17由来iPS細胞を用いた根幹病態の解明と治療薬開発

利用家族性帕金森病 PARK17 衍生的 iPS 细胞阐明基本病理学并开发治疗药物

• 批准号: 21K07302
• 负责人: 岡野 ジェイムス洋尚
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Jikei University School of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07302/
• 关键词: パーキンソン病; VPS35; レトロマー; 新規オートファジー; Rab9; iPS細胞; リソゾーム

家族性パーキンソン病PARK17はレトロマーの構成因子VPS35のD620N変異によって発症する。レトロマーの生理機能から考察して、細胞にとって最も基本的な恒常性維持機構である細胞内輸送の障害が、二次的にリソゾーム、ミトコンドリア、オートファジーの機能不全を引き起こしうるのではないかという仮説をたてパーキンソン病の根幹病態の解析を行なった。野生型VPS35と比較して変異型VPS35が、細胞が飢餓状態時にRab9を含む小胞との相互作用が優位に低下することを明らかにするとともに、変異型VPS35存在下ではRab9とリソソームの共局在が減少し、ATG5の発現を抑制するとRab9のリソソームへの取り込みが変異型VPS35群で顕著に減少することを示した。VPS35が何らかのメカニズムでRab9を介した新規オートファジー制御に関与している可能性が強く示唆された。そこで2022年度は、PARK17の患者iPS細胞から分化誘導したニューロンにおいてATG5をノックダウンしconventionalオートファジーを特異的に抑制したところ疾患群特異的にオートファジーが低下し、エストロゲンを添加すると回復することがわかった。疾患群においてRab9とATG5の両方をノックダウンすると、エストロゲン添加によるオートファジーの回復が阻害されることがわかった。これらの結果から、VPS35遺伝子変異により新規オートファジーが抑制され、エストロゲンはRab9依存的に新規オートファジーを促進することが強く示唆された。今後、エストロゲンによるオートファジー活性化が、疾患群のドパミンニューロンにおけるアルファシヌクレインの蓄積を減少させ，神経細胞死を抑制できるか検討する。

The genetic component of PARK17 is VPS35 and D620. The physiological function of the cell is investigated, and the most basic mechanism for maintaining the homeostasis of the cell is analyzed. The intracellular transport is impaired, the secondary transport is eliminated, and the functional insufficiency of the cell is induced. Compared with wild-type VPS 35, Rab9 has a low level of cellular interaction when cells are starved, and Rab9 has a low level of cellular interaction when cells are starved. In the presence of variant VPS35, Rab9 has a low level of cellular interaction when cells are starved, and Rab9 has a low level of cellular interaction when cells are starved. In the presence of variant VPS 35, Rab9 has a low level of cellular interaction when cells are starved. VPS35 has a strong possibility of new regulation and control. In 2022, PARK17 patients 'iPS cells were induced to differentiate and reactivate by ATG5, which was specifically inhibited by disease-group-specific inhibition. The disease group Rab9 and ATG5 have been added to the list. The result is that VPS35 is different from the new rules and regulations, and the new rules and regulations are different from those of Rab9. In the future, the number of cells activated, the number of cells accumulated, and the number of cells killed will be reduced.

项目成果

iPS細胞技術を利用した神経再生戦略と創薬研究

使用 iPS 细胞技术的神经再生策略和药物发现研究

• 发表时间: 2021
• 作者: Fukunaga Ichiro;Oe Yoko;Danzaki Keiko;Ohta Sayaka;Chen Cheng;Iizumi Madoka;Shiga Takahiro;Matsuoka Rina;Anzai Takashi;Hibiya-Motegi Remi;Tajima Shori;Ikeda Katsuhisa;Akamatsu Wado;Kamiya Kazusaku;岡野ジェイムス洋尚
• 通讯作者: 岡野ジェイムス洋尚

iPS細胞技術を利用した疾患モデリングと再生・創薬研究への展開

使用 iPS 细胞技术开发疾病模型和再生/药物发现研究

• 发表时间: 2021
• 作者: Fukunaga Ichiro;Oe Yoko;Danzaki Keiko;Ohta Sayaka;Chen Cheng;Iizumi Madoka;Shiga Takahiro;Matsuoka Rina;Anzai Takashi;Hibiya-Motegi Remi;Tajima Shori;Ikeda Katsuhisa;Akamatsu Wado;Kamiya Kazusaku;岡野ジェイムス洋尚;志賀 孝宏;岡野ジェイムス洋尚
• 通讯作者: 岡野ジェイムス洋尚

iPS細胞技術を利用した難治性神経疾患の病態・創薬研究

利用 iPS 细胞技术进行难治性神经系统疾病的病理学和药物发现研究

• 发表时间: 2022
• 作者: Nakai Kento;Shiga Takahiro;Yasuhara Rika;Sarkar Avijite Kumer;Abe Yuka;Nakamura Shiro;Hoashi Yurie;Kotani Keisuke;Tatsumoto Shoji;Ishikawa Hiroe;Go Yasuhiro;Inoue Tomio;Mishima Kenji;Akamatsu Wado;Baba Kazuyoshi;岡野ジェイムス洋尚
• 通讯作者: 岡野ジェイムス洋尚