家族性パーキンソン病PARK17由来iPS細胞を用いた根幹病態の解明と治療薬開発

利用家族性帕金森病 PARK17 衍生的 iPS 细胞阐明基本病理学并开发治疗药物

• 批准号: 21K07302
• 负责人: 岡野 ジェイムス洋尚
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Jikei University School of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07302/
• 关键词: パーキンソン病; VPS35; レトロマー; 新規オートファジー; Rab9; iPS細胞; リソゾーム

家族性パーキンソン病PARK17はレトロマーの構成因子VPS35のD620N変異によって発症する。レトロマーの生理機能から考察して、細胞にとって最も基本的な恒常性維持機構である細胞内輸送の障害が、二次的にリソゾーム、ミトコンドリア、オートファジーの機能不全を引き起こしうるのではないかという仮説をたてパーキンソン病の根幹病態の解析を行なった。野生型VPS35と比較して変異型VPS35が、細胞が飢餓状態時にRab9を含む小胞との相互作用が優位に低下することを明らかにするとともに、変異型VPS35存在下ではRab9とリソソームの共局在が減少し、ATG5の発現を抑制するとRab9のリソソームへの取り込みが変異型VPS35群で顕著に減少することを示した。VPS35が何らかのメカニズムでRab9を介した新規オートファジー制御に関与している可能性が強く示唆された。そこで2022年度は、PARK17の患者iPS細胞から分化誘導したニューロンにおいてATG5をノックダウンしconventionalオートファジーを特異的に抑制したところ疾患群特異的にオートファジーが低下し、エストロゲンを添加すると回復することがわかった。疾患群においてRab9とATG5の両方をノックダウンすると、エストロゲン添加によるオートファジーの回復が阻害されることがわかった。これらの結果から、VPS35遺伝子変異により新規オートファジーが抑制され、エストロゲンはRab9依存的に新規オートファジーを促進することが強く示唆された。今後、エストロゲンによるオートファジー活性化が、疾患群のドパミンニューロンにおけるアルファシヌクレインの蓄積を減少させ，神経細胞死を抑制できるか検討する。

Familial パ, キ, ソ, ソ disease PARK17, レトロ, レトロ, <s:1> constituent factor VPS35, <e:1> D620N variation によって occurrence する. レ ト ロ マ ー の physiology か ら investigation し て, cell に と っ て も most basic な constancy to maintain institutions で あ る intracellular delivery の handicap of が, secondary に リ ソ ゾ ー ム, ミ ト コ ン ド リ ア, オ ー ト フ ァ ジ ー の insufficiency を lead き up こ し う る の で は な い か と い う 仮 said を た て パ ー キ ン ソ の root dry ン disease pathological の parsing line を な っ Youdaoplaceholder0. Wild type VPS35 と compare し て - alien VPS35 が, cell が hungry when に Rab9 を containing む vesicular と の が optimal interaction between a low に す る こ と を Ming ら か に す る と と も に, - the presence of alien VPS35 で は Rab9 と リ ソ ソ ー ム の total bureau in が reduce し, ATG5 の 発 now を inhibit す る と Rab9 の リ Youdaoplaceholder0 ソソ ムへ ムへ take the <s:1> 込みが variant VPS35 group で顕, に decrease する する とを とを show た た. What VPS35 が ら か の メ カ ニ ズ ム で Rab9 を interface し た new rules オ ー ト フ ァ ジ ー suppression に masato and し て い る strong possibility が く in stopping さ れ た. 2022 annual は そ こ で PARK17 の iPS cells in patients with か ら induction し た ニ ュ ー ロ ン に お い て ATG5 を ノ ッ ク ダ ウ ン し but オ ー ト フ ァ ジ ー を specific に inhibit し た と こ ろ disease group of specific に オ ー ト フ ァ ジ ー が し, エ ス ト ロ ゲ ン を add す る と reply す る Youdaoplaceholder0 とがわ った. Disorders of に お い て Rab9 と ATG5 の struck party を ノ ッ ク ダ ウ ン す る と, エ ス ト ロ ゲ ン add に よ る オ ー ト フ ァ ジ ー の reply が resistance against さ れ る こ と が わ か っ た. こ れ ら の results か ら, VPS35 heritage 伝 sub - different に よ り new rules オ ー ト フ ァ ジ ー が inhibit さ れ, エ ス ト ロ ゲ ン は Rab9 dependent に new rules オ ー ト フ ァ ジ ー を promote す る こ と が く and shown strong sucking さ れ た. In the future, エ ス ト ロ ゲ ン に よ る オ ー ト フ ァ ジ ー activeness が, disorders of の ド パ ミ ン ニ ュ ー ロ ン に お け る ア ル フ ァ シ ヌ ク レ イ ン の accumulation を reduce さ せ, god 経 cell death を inhibit で き る か beg す 検 る.

项目成果

iPS細胞技術を利用した神経再生戦略と創薬研究

使用 iPS 细胞技术的神经再生策略和药物发现研究

• 发表时间: 2021
• 作者: Fukunaga Ichiro;Oe Yoko;Danzaki Keiko;Ohta Sayaka;Chen Cheng;Iizumi Madoka;Shiga Takahiro;Matsuoka Rina;Anzai Takashi;Hibiya-Motegi Remi;Tajima Shori;Ikeda Katsuhisa;Akamatsu Wado;Kamiya Kazusaku;岡野ジェイムス洋尚
• 通讯作者: 岡野ジェイムス洋尚

iPS細胞技術を利用した疾患モデリングと再生・創薬研究への展開

使用 iPS 细胞技术开发疾病模型和再生/药物发现研究

• 发表时间: 2021
• 作者: Fukunaga Ichiro;Oe Yoko;Danzaki Keiko;Ohta Sayaka;Chen Cheng;Iizumi Madoka;Shiga Takahiro;Matsuoka Rina;Anzai Takashi;Hibiya-Motegi Remi;Tajima Shori;Ikeda Katsuhisa;Akamatsu Wado;Kamiya Kazusaku;岡野ジェイムス洋尚;志賀 孝宏;岡野ジェイムス洋尚
• 通讯作者: 岡野ジェイムス洋尚

iPS細胞技術を利用した難治性神経疾患の病態・創薬研究

利用 iPS 细胞技术进行难治性神经系统疾病的病理学和药物发现研究

• 发表时间: 2022
• 作者: Nakai Kento;Shiga Takahiro;Yasuhara Rika;Sarkar Avijite Kumer;Abe Yuka;Nakamura Shiro;Hoashi Yurie;Kotani Keisuke;Tatsumoto Shoji;Ishikawa Hiroe;Go Yasuhiro;Inoue Tomio;Mishima Kenji;Akamatsu Wado;Baba Kazuyoshi;岡野ジェイムス洋尚
• 通讯作者: 岡野ジェイムス洋尚