p27Kipl mRNA非翻訳領域SNPと翻訳促進活性・癌危険度との関連

点击翻译按钮获取中文摘要

我々はヒトp27/5'UTR配列内のHu結合配列近傍に単一塩基多型(SNP)を発見した。癌患者および正常人(251例)の多型情報を収集した結果、これらの多型(T型配列とC型配列)の浸透率は正常日本人においてT/T=20%、T/C=50%、C/C=30%であるのに対し、癌検体総症例数1400余例におけるSNP解析を行った結果、肺非小細胞癌(C/CのOR=1.63,P=0.019)と乳癌(C/CのOR=2.69,P=0.013)においてC/C型配列を持つ患者がT/TもしくはT/C型配列を持つ患者より有意に多く、胃癌、前立腺癌など他の癌症例では有意な頻度差が見られなかったことから、C型配列は肺非小細胞癌および乳癌の発生危険因子であることが強く示唆された。またC型もしくはT型のヒトp27/5'UTR配列をルシフェラーゼレポーター遺伝子上流に導入して発現をみたところ、C型配列においてはT型配列の翻訳促進活性の約20%しか活性が認められなかったことから、これがregulatory SNPであることが明らかとなった。各悪性腫瘍におけるSNP解析を継続しており、現在までに総症例数1400の解析を終了した(検体数は胃癌169、膀胱癌155、肺小細胞癌49、肺腺癌386、前立腺癌137、乳癌86、卵巣癌96、腎癌202、大腸癌50、悪性リンパ腫44、骨軟部肉腫28)。またこのSNPに関して人種間での比較解析を行い日本人(T/T : C/C=1:1.5)と米国白人(T/T : C/C=1:5)・米国黒人(T/T : C/C=1:3)間にこのSNPの分布差があることを発見している。また、正常ヒト乳腺および肺組織におけるp27タンパク質発現量のSNPによる違いが見られるかどうか免疫組織化学的手法を用いて検討した。それぞれのSNPの正常ヒト乳腺腺管上皮細胞(C/C=25例、C/T=49例、T/T=10例)および肺胞上皮細胞(C/C=25例、C/T=13例、T/T=39例)におけるp27組織染色を行い、発現量を1+,2+,3+の3段階に分類・定量化した結果、両組織において有意差をもってC/Cでは1+が多く、T/Tでは3+が多いことが明らかとなった。これらの結果は、T型がC型と比較してp27翻訳活性が高いというレポーター遺伝子による実験結果をin vivoで裏付けるもので、癌危険度とSNPの関連を考察する上で極めて重要なデータであると考えている。