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新規リソソーム分布制御機構に着目したPD治療薬の探索

寻找关注新型溶酶体分布控制机制的 PD 疗法

基本信息

批准号：
21K07425
负责人：
笹澤有紀子
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Juntendo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07425/
关键词：
リソソーム逆行輸送パーキンソン病オートファジー

项目摘要

我々はパーキンソン病の分子病態解明のためにメタボローム解析を実施し、ポリアミン代謝が変動すること (Ann Neurol, 2019)、および、その過程で生じる毒性アルデヒドであるアクロレインが上昇することを明らかにしてきた。アクロレインはリン酸化JIP4を介する新規分子機構によってリソソーム分布をMTOC周辺に変化させることを見出した。昨年度までに、アクロレインによりJIP4のT217が直接リン酸化されること、そのリン酸化がアクロレインによるリソソームの集積に必須であることを示してきた。本年度は、リソソームの集積の意義を明らかにするためJIP4ノックアウト細胞を用いた解析を行った。JIP4ノックアウト細胞ではアクロレインによるリソソーム集積が誘導されないが、オートファジーもペアレント細胞に比べ起こらなかったことから、アクロレインはリソソーム集積を介してオートファジーを誘導することを明らかにした。また、高濃度のアクロレインは細胞死を誘導するが、JIP4ノックアウト細胞では、Parent細胞に比べ、より細胞死が誘導されることが示された。以上よりアクロレインによるJIP4を介したリソソーム集積およびその下流のオートファジーは、アクロレイン自身の毒性に対する防御応答であることが明らかになった。また、過酸化水素水の添加でもアクロレインと同様の経路でリソソーム集積が誘導されることがわかり、一連の細胞応答は、酸化ストレス応答の一つであることが示唆された(EMBO J, 2022)。

The molecular pathology of the disease is analyzed and analyzed in detail (Ann Neurol, 2019), and the toxicity of the disease is increased during the process. The new molecular structure of JIP4 is shown in the table below. Last year, JIP4 and T217 were selected for direct conversion. This year, the significance of the collection of software is clear, and the JIP4 is used to analyze it. JIP4: The cell has the ability to collect and guide information from the source, and the cell has the ability to collect and guide information from the source. High concentrations of these drugs induce cell death, JIP4, Parent cell death, and cell death. The above JIP4 refers to the protection of the environment from toxicity and toxicity. The addition of hyperacidified water to the system induces the accumulation of complex, continuous cellular responses and acidification (EMBO J, 2022).