新規リソソーム分布制御機構に着目したPD治療薬の探索

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我々はパーキンソン病の分子病態解明のためにメタボローム解析を実施し、ポリアミン代謝が変動すること (Ann Neurol, 2019)、および、その過程で生じる毒性アルデヒドであるアクロレインが上昇することを明らかにしてきた。アクロレインはリン酸化JIP4を介する新規分子機構によってリソソーム分布をMTOC周辺に変化させることを見出した。昨年度までに、アクロレインによりJIP4のT217が直接リン酸化されること、そのリン酸化がアクロレインによるリソソームの集積に必須であることを示してきた。本年度は、リソソームの集積の意義を明らかにするためJIP4ノックアウト細胞を用いた解析を行った。JIP4ノックアウト細胞ではアクロレインによるリソソーム集積が誘導されないが、オートファジーもペアレント細胞に比べ起こらなかったことから、アクロレインはリソソーム集積を介してオートファジーを誘導することを明らかにした。また、高濃度のアクロレインは細胞死を誘導するが、JIP4ノックアウト細胞では、Parent細胞に比べ、より細胞死が誘導されることが示された。以上よりアクロレインによるJIP4を介したリソソーム集積およびその下流のオートファジーは、アクロレイン自身の毒性に対する防御応答であることが明らかになった。また、過酸化水素水の添加でもアクロレインと同様の経路でリソソーム集積が誘導されることがわかり、一連の細胞応答は、酸化ストレス応答の一つであることが示唆された(EMBO J, 2022)。