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パーキンソン病治療に挑むケミカルジェネティクス

化学遗传学迎接治疗帕金森病的挑战

基本信息

批准号：
11J03075
负责人：
笹澤有紀子
金额：
$ 0.45万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2011
资助国家：
日本
起止时间：
2011 至 2012
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では、ケミカルジェネティクスの手法を用いて、パーキンソン病発症機構の解明を目的とした。これまでにパーキンソン病細胞モデル化合物MPP^+をPC12D細胞に添加すると細胞内でタンパク質の凝集体が形成されることを見いだし、この過程を阻害する低分子化合物としてSO286を見いだした。そこで以下二つの研究課題を遂行することで上記目的を達成すべく研究を行った。・研究課題A.SO286の標的タンパク質の同定と凝集タンパク質のクリアランス機構解析・研究課題B.SO286のパーキンソン病モデルマウスを用いた薬理活性評価[研究課題A]まず、SO286がオートファジーに与える影響を評価した。オートファジーとは、細胞内のタンパク質を大規模に分解する経路でありオートファゴソーム形成、オートリソソーム形成を経て実行される。その結果、SO286はオートリソソーム形成を促進することで凝集タンパク質を分解していることが明らかとなった。次にSO286の詳細な作用メカニズムを明らかにするためにSO286固定化ビーズを用いたプルダウン法によりSO286の結合タンパク質の取得を試みた。種々条件検討を行ったが、SO286ビーズ選択的に結合するタンパク質は得られなかった。そこで方法を変更し、ビオチン化SO286を用いた標的タンパク質同定を行う予定である。[研究課題B]動物モデルでの薬理活性は順天堂大学医学部・服部信孝教授との共同研究で行なった。MPP^+の代謝前駆体であるMPTP投与による急性パーキンソン病モデルマウスを用いて評価した。その結果、行動解析によりSO286には抗パーキンソン病効果があることが分かった。次によりパーキンソン病を模倣したモデルマウスであるα-synuclein A53T transgenic miceを用いて更なる検討を行う予定である。

The purpose of this study is to clarify the mechanism of disease development and the method of disease development. The presence of MPP^+ in PC12D cells prevents the formation of intracellular aggregates, and SO286 is a low molecular weight compound that inhibits this process. The following two research topics were carried out: Research topic A. Identification and aggregation of SO286 target protein and its mechanism analysis·Research topic B. Evaluation of SO286 target protein and its effect on biological activity [Research topic A]. A large scale decomposition of the intracellular protein is carried out in the middle of the cell. As a result, SO286 has been shown to promote the formation of aggregates. SO286 immobilization is a new method for obtaining SO286 binding properties. The conditions for the selection of SO286 are as follows: The method is changed, the SO286 is changed, and the quality is changed. [Topic B] Joint research by Professor Nobutaka Hattori, Faculty of Medicine, Tendo University, on the biological activity of animals. The metabolic precursor of MPP^+ is evaluated in acute phase. The result, action analysis, SO286, anti-virus, anti-virus, anti-virus Next, we will discuss how to use α-synuclein A53T transgenic rice.