新規イントロンリピート病CANVASの病態解析モデルの構築

Cerebellar ataxia with neuropathy and vestibular areflexia syndrome（CANVAS）は小脳失調、末梢神経由来の感覚障害、前庭神経障害を三主徴とする常染色体潜性（劣性）遺伝性疾患で、近年、RFC1イントロン領域のAAGGGまたはACAGGリピート配列の両アレル性異常伸長により発症することが報告されている。本年度は、遺伝学的に確定診断されたCANVASの病理学的特徴を評価した。両アレル性AAGGGリピートの異常伸長を有し、典型的な三主徴を呈した86歳女性および両アレル性ACAGGリピートの異常伸長を有し、三主徴に加え臨床的に運動神経障害を認めた83歳女性の2剖検例を対象とし、脳、脊髄、後根神経節、末梢神経を含めた病理学的検討を行った。両症例に共通する所見として、Purkinje細胞の消失、後索の変性、腓腹神経の大小有髄線維の消失、大腿神経の小線維を主体とする有髄線維の消失を認めた。また遺伝学的診断されたCANVAS症例としては初めて後根神経節の神経細胞の喪失とNageotte結節が確認された。前庭神経核の変性はAAGGGリピートを持つ症例でより顕著である一方、クラーク柱と下オリーブ核の変性はACAGGリピートを持つ症例でより重度であるなど、一部の神経細胞においては、両症例間で障害部位の差が認められた。もっとも顕著な相違点として、ACAGGリピートを持つ症例でのみ前根の萎縮と前角運動神経細胞の消失が観察された。また、疾患特異的RNA結合タンパク質解析、RANT産生ペプチドの凝集性の検討のためのベクター作成をすべて終了し、解析に取りかかっている。

Cerebellar ataxia with neuropathy and vestibular areflexia syndrome（CANVAS）は小脳失調、末梢神経由来の感覚障害、前庭神経障害を三主徴とする常染色体潜性（劣性）遺伝性疾患で、近年、RFC1イントロン領域のAAGGGまたはACAGGリピート配列の両アレル性異常伸長により発症することが報告されている。本年度は、遺伝学的に確定診断されたCANVASの病理学的特徴を評価した。両アレル性AAGGGリピートの異常伸長を有し、典型的な三主徴を呈した86歳女性および両アレル性ACAGGリピートの異常伸長を有し、三主徴に加え臨床的に運動神経障害を認めた83歳女性の2剖検例を対象とし、脳、脊髄、後根神経節、末梢神経を含めた病理学的検討を行った。両症例に共通する所見として、Purkinje細胞の消失、後索の変性、腓腹神経の大小有髄線維の消失、大腿神経の小線維を主体とする有髄線維の消失を認めた。また遺伝学的診断されたCANVAS症例としては初めて後根神経節の神経細胞の喪失とNageotte結節が確認された。前庭神経核の変性はAAGGGリピートを持つ症例でより顕著である一方、クラーク柱と下オリーブ核の変性はACAGGリピートを持つ症例でより重度であるなど、一部の神経細胞においては、両症例間で障害部位の差が認められた。もっとも顕著な相違点として、ACAGGリピートを持つ症例でのみ前根の萎縮と前角運動神経細胞の消失が観察された。また、疾患特異的RNA結合タンパク質解析、RANT産生ペプチドの凝集性の検討のためのベクター作成をすべて終了し、解析に取りかかっている。