ADHD合併自閉症のドーパミン神経回路障害の病態解明に基づく新規治療法の開発

基于阐明自闭症多动症多巴胺能回路障碍的病理学开发新的治疗方法

基本信息

批准号：
21K07525
负责人：
久岡朋子
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Wakayama Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

1.前頭前皮質(PFC)において、Kirrel3の発現が認められた2~5層の投射ニューロンは、投射先により皮質間投射(CC)ニューロンと皮質下投射(SC)ニューロンに分類される。Kirrel3のプロモーター下にLacZレポーター遺伝子を組み込んだKirrel3ヘテロ欠損/LacZ遺伝子導入マウスを用いて抗β-ガラクトシダーゼ抗体とこれらのサブタイプ特異的マーカーとの蛍光二重染色を行った。その結果、Kirrel3は2~5層のSatb2陽性のCCニューロンに少数発現していたが、主に5層のCtip2陽性のSCニューロンに発現していた。PFCにおいて5層のSCニューロンは、ドーパミン(DA)1型受容体(D1R)やD2Rを発現していることが報告されていることから、Kirrel3陽性ニューロンがこれらの受容体を発現しているか検討中である。2.ADHDの第一選択薬であるメチルフェニデート(MPH)1 mg/kgをKirrel3欠損(KO)マウスの腹腔内に投与し、ADHD様行動(多動)が改善するかをオープンフィールドテストの移動距離を指標として検討した。MPH非投与群では、野生型(WT)マウスに比べてKOマウスにおいて移動距離の増加が見られた。MPH投与群では、MPH非投与群と比べて、WTと同様にKOマウスにおいて移動距離の増加傾向が見られた。MPHはDA賦活薬であるため、D2R拮抗薬のハロペリドールを投与したところ、移動距離の減少傾向が見られたことから、D2Rの下流のシグナル伝達経路のGSK3の阻害薬であるリチウム100 mg/kgをKOマウスの腹腔内に投与した。その結果、非投与群と比べて移動距離が減少傾向を示した。これらのことから、KOマウスではADHDを伴う自閉症様行動の病態にD2Rの下流のシグナル伝達経路のGSK3を介したDA伝達系の亢進が関与している可能性が示唆された。

1。在前额叶皮层（PFC）中，根据投影的目的地，将Kirrel3的2-5层投射神经元分类为皮层（CC）和皮层（SC）神经元。使用抗β-半乳糖苷酶抗体和这些亚型特异性标记的荧光双染色使用Kirrel3异形/LACZ转基因小鼠，该小鼠在Kirrel3启动子下掺入LACZ报告基因。结果，Kirrel3在2-5层SATB2阳性CC神经元中以少量表示，但主要在5层CTIP2阳性SC神经元中。据报道，第5层中的SC神经元表达多巴胺（DA）1型受体（D1R）和PFC中的D2R，因此，我们目前正在研究Kirrel3阳性神经元是否表达这些受体。 2.1 mg/kg的哌醋甲酯（MPH）是ADHD的一线药物，在Kirrel3缺乏剂（KO）小鼠中腹膜内施用，并且在开放式测试中传播的距离被用作确定是否类似ADHD类似ADHD的指数（过度行动）。在无MPH组中，与野生型（WT）小鼠相比，KO小鼠的行进距离增加。在MPH管理组中，与MPH管理组相比，与WT相似的KO小鼠的运动距离趋于增加。由于MPH是DA激活剂，因此氟哌啶醇（D2R拮抗剂）显示出行进距离的趋势，因此在KO小鼠中内积为100 mg/kg锂（GSK3的抑制剂）（GSK3的抑制剂）（D2R下游的信号传导途径）。结果，与非管理组相比，旅行距离趋于下降。这些结果表明，在KO小鼠中伴有ADHD的自闭症行为的病理可能涉及D2R信号通路下游的GSK3介导的DA传输系统。