ADHD合併自閉症のドーパミン神経回路障害の病態解明に基づく新規治療法の開発

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1.前頭前皮質(PFC)において、Kirrel3の発現が認められた2~5層の投射ニューロンは、投射先により皮質間投射(CC)ニューロンと皮質下投射(SC)ニューロンに分類される。Kirrel3のプロモーター下にLacZレポーター遺伝子を組み込んだKirrel3ヘテロ欠損/LacZ遺伝子導入マウスを用いて抗β-ガラクトシダーゼ抗体とこれらのサブタイプ特異的マーカーとの蛍光二重染色を行った。その結果、Kirrel3は2~5層のSatb2陽性のCCニューロンに少数発現していたが、主に5層のCtip2陽性のSCニューロンに発現していた。PFCにおいて5層のSCニューロンは、ドーパミン(DA)1型受容体(D1R)やD2Rを発現していることが報告されていることから、Kirrel3陽性ニューロンがこれらの受容体を発現しているか検討中である。2.ADHDの第一選択薬であるメチルフェニデート(MPH)1 mg/kgをKirrel3欠損(KO)マウスの腹腔内に投与し、ADHD様行動(多動)が改善するかをオープンフィールドテストの移動距離を指標として検討した。MPH非投与群では、野生型(WT)マウスに比べてKOマウスにおいて移動距離の増加が見られた。MPH投与群では、MPH非投与群と比べて、WTと同様にKOマウスにおいて移動距離の増加傾向が見られた。MPHはDA賦活薬であるため、D2R拮抗薬のハロペリドールを投与したところ、移動距離の減少傾向が見られたことから、D2Rの下流のシグナル伝達経路のGSK3の阻害薬であるリチウム100 mg/kgをKOマウスの腹腔内に投与した。その結果、非投与群と比べて移動距離が減少傾向を示した。これらのことから、KOマウスではADHDを伴う自閉症様行動の病態にD2Rの下流のシグナル伝達経路のGSK3を介したDA伝達系の亢進が関与している可能性が示唆された。