ADHD合併自閉症のドーパミン神経回路障害の病態解明に基づく新規治療法の開発

基于阐明自闭症多动症多巴胺能回路障碍的病理学开发新的治疗方法

• 批准号: 21K07525
• 负责人: 久岡 朋子
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Wakayama Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07525/
• 关键词: 自閉症スペクトラム障害; 注意欠如・多動性障害; ドーパミン; 前頭前皮質; シナプス接着分子

1.前頭前皮質(PFC)において、Kirrel3の発現が認められた2~5層の投射ニューロンは、投射先により皮質間投射(CC)ニューロンと皮質下投射(SC)ニューロンに分類される。Kirrel3のプロモーター下にLacZレポーター遺伝子を組み込んだKirrel3ヘテロ欠損/LacZ遺伝子導入マウスを用いて抗β-ガラクトシダーゼ抗体とこれらのサブタイプ特異的マーカーとの蛍光二重染色を行った。その結果、Kirrel3は2~5層のSatb2陽性のCCニューロンに少数発現していたが、主に5層のCtip2陽性のSCニューロンに発現していた。PFCにおいて5層のSCニューロンは、ドーパミン(DA)1型受容体(D1R)やD2Rを発現していることが報告されていることから、Kirrel3陽性ニューロンがこれらの受容体を発現しているか検討中である。2.ADHDの第一選択薬であるメチルフェニデート(MPH)1 mg/kgをKirrel3欠損(KO)マウスの腹腔内に投与し、ADHD様行動(多動)が改善するかをオープンフィールドテストの移動距離を指標として検討した。MPH非投与群では、野生型(WT)マウスに比べてKOマウスにおいて移動距離の増加が見られた。MPH投与群では、MPH非投与群と比べて、WTと同様にKOマウスにおいて移動距離の増加傾向が見られた。MPHはDA賦活薬であるため、D2R拮抗薬のハロペリドールを投与したところ、移動距離の減少傾向が見られたことから、D2Rの下流のシグナル伝達経路のGSK3の阻害薬であるリチウム100 mg/kgをKOマウスの腹腔内に投与した。その結果、非投与群と比べて移動距離が減少傾向を示した。これらのことから、KOマウスではADHDを伴う自閉症様行動の病態にD2Rの下流のシグナル伝達経路のGSK3を介したDA伝達系の亢進が関与している可能性が示唆された。

1. Ahead before the cortex (PFC) に お い て, Kirrel3 の 発 が now recognize め ら れ た 2 ~ 5 layers の projection ニ ュ ー ロ ン は, projection に first よ り between cortical projection (CC) ニ ュ ー ロ ン と subcortical projection (SC) ニ ュ ー ロ ン に classification さ れ る. Under Kirrel3 の プ ロ モ ー タ ー に LacZ レ ポ ー タ ー heritage 伝 son を group み 込 ん だ Kirrel3 ヘ テ ロ owe loss/LacZ heritage 伝 son import マ ウ ス を with い て resistance beta ガ ラ ク ト シ ダ ー ゼ antibody と こ れ ら の サ ブ タ イ プ specific マ ー カ ー と の 蛍 light line double staining を っ た. そ の results, Kirrel3 は 2 ~ 5 layers の Satb2 positive の CC ニ ュ ー ロ ン に minority 発 now し て い た が 5 layers, main に の Ctip2 positive の SC ニ ュ ー ロ ン に 発 now し て い た. PFC に お い て 5 layer の SC ニ ュ ー ロ ン は, ド ー パ ミ ン (DA) by the capacity of body type 1 (D1R) や D2R を 発 now し て い る こ と が report さ れ て い る こ と か ら, Kirrel3 positive ニ ュ ー ロ ン が こ れ ら の by let body を 発 now し て い る か 検 beg in で あ る. 2. The first sentaku ADHD の 薬 で あ る メ チ ル フ ェ ニ デ ー ト (MPH) 1 mg/kg を Kirrel3 owe loss (KO) マ ウ ス の intra-abdominal に cast and し, ADHD others in action (hyperactivity) が improve す る か を オ ー プ ン フ ィ ー ル ド テ ス ト の を mobile distance index と し て beg し 検 た. The MPH non-throwing group で and the wild type (WT) で ウスに move a greater distance than べてKO ウスに ウスにお て て て が see られた. MPH cast with group of で は, MPH cast and group と than べ て, WT と with others に KO マ ウ ス に お い て movement distance の raised tendency が see ら れ た. MPH は DA fu live 薬 で あ る た め, D2R antagonism against 薬 の ハ ロ ペ リ ド ー ル を cast with し た と こ ろ の decrease tendency, mobile distance が see ら れ た こ と か ら, D2R の obscene の シ グ ナ ル 伝 DA 経 road の GSK3 の resistance against 薬 で あ る リ チ ウ ム 100 mg/kg を KO マ ウ ス の intra-abdominal に cast with し た. The そ そ results, non-throwing and group と have a tendency to reduce the moving distance が compared to べて を, indicating that を た. こ れ ら の こ と か ら, KO マ ウ ス で は ADHD を with others in action の う autism pathological に D2R の obscene の シ グ ナ ル 伝 DA 経 road の GSK3 を interface し た DA 伝 DA is の hyperthyroidism が masato and し て い が る possibility in stopping さ れ た.

项目成果

自閉症関連遺伝子Kirrel3の内側前頭前野における発現

自闭症相关基因Kirrel3在内侧前额叶皮层的表达

• 发表时间: 2023
• 作者: 久岡朋子;小森忠祐;森川吉博
• 通讯作者: 森川吉博

成獣マウスの大脳皮質ニューロンにおける自閉症関連遺伝子Kirrel3の発現解析

自闭症相关基因Kirrel3在成年小鼠大脑皮质神经元中的表达分析

• 发表时间: 2022
• 作者: 久岡朋子;小森忠祐;北村俊雄;森川吉博
• 通讯作者: 森川吉博