トランスポゾンと核内高次構造から解き明かす複雑な染色体構造異常の発生メカニズム

从转座子和核高阶结构阐明复杂染色体结构异常的机制

• 批准号: 21K07873
• 负责人: 山本 俊至
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Tokyo Women's Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07873/
• 关键词: 染色体異常; マイクロアレイ染色体検査; long-read sequencer; ゲノムコピー数; バリアント; リピート; ロングリードシーケンス; マイクロアレイ

研究代表者は、原因不明の神経発達障害の成因を明らかにするため、これまで数千例の患者のゲノムコピー数解析を行ってきた。その結果、疾患の原因遺伝子の同定に繋がるような貴重な染色体微細異常を数多く報告してきた。染色体微細異常の多くは単純な欠失や重複であり、non-allelic homologous recombination (NAHR)によって引き起こされる場合が多いことも明らかになっている。一方、染色体微細異常の中には一部がさらに３重複しているなど、一見して複雑な構造異常を示す例もあり、duplication-inverted/triplication-duplication (DUP-INV/TRP-DUP)によるものであることを明らかにできた例もある。このように、染色体微細構造異常の中には複雑な構造異常を示し、発生メカニズムも明らかでないものもある。今年度は同じ染色体腕内に２つの欠失が連続するもの、同じ染色体腕内に欠失と重複が連続するものそれぞれ２例について構造解析を行い、メカニズムを明らかにした。その結果、近傍の２つの異常はそれぞれ独立して形成されているのではなく、お互いに複雑な構造異常を形成していることが明らかになった。連続する２つの欠失はchromothripsis によって説明することができたが、欠失と重複が連続するタイプでは切断点に由来不明の塩基配列が挿入されており、alternative nonhomologous end-joiningが関わっていると考えられた。この結果から、複数の染色体欠失や重複が連続する場合、より複雑な構造異常が生じていることが示唆された。複雑な構造異常が疑われる場合は、全ゲノム検査によるより詳細な分析が推奨される。さらにサンプルを増やして解析し、構造異常のメカニズムを明らかにしていく予定である。

Research representatives は, unexplained の god 経 発 of handicap of の causes を Ming ら か に す る た め, こ れ ま で thousands of patients with の の ゲ ノ ム コ ピ ー line number parsing を っ て き た. Youdaoplaceholder0 そ result, disease cause, residual 伝 offspring <e:1> determination に繋がるような precious な chromosomal microabnormality を number large く report て て た た Abnormal chromosome micro の more く は 単 pure な owe lost や repeat で あ り, non - allelic homologous recombination (NAHR) に よ っ て lead き up こ さ れ が る occasion more い こ と も Ming ら か に な っ て い る. Party, abnormal chromosome micro の に は a が さ ら に 3 repeat し て い る な ど, saw し て complex 雑 な structure abnormalities, を shown す も あ り, duplication - inverted/triplication - duplication (DUP-INV/TRP-DUP)による <e:1> である ある とを Ming ら にで にで た た example ある ある. こ の よ う に, chromosome fine structure in the abnormal の に は complex 雑 な tectonic anomaly を し, born 発 メ カ ニ ズ ム も Ming ら か で な い も の も あ る. Our は じ chromosomes with wrist に within 2 つ の owe が loss even 続 す る も の, wrist with じ chromosomes within に owe と repeat が loss even 続 す る も の そ れ ぞ れ 2 cases に つ い て tectonic line analytical を い, メ カ ニ ズ ム を Ming ら か に し た. そ の results, 2 つ nearly alongside の の abnormal は そ れ ぞ れ independent し て form さ れ て い る の で は な く, お mutual い に complex 雑 な tectonic anomalies result を し て い る こ と が Ming ら か に な っ た. Even 続 す る 2 つ の owe lost は chromothripsis に よ っ て illustrate す る こ と が で き た が, owe と repeat が loss even 続 す る タ イ プ で は cutoff point に origin unknown の salt base with column が scions into さ れ て お り, the alternative nonhomologous end-joiningが is related to わって ると ると exam えられた. こ の results か ら, plural の chromosome owe や repeat が loss even 続 す る occasions, よ り complex 雑 な tectonic anomaly が raw じ て い る こ と が in stopping さ れ た. In the case of 雑な construction anomaly が suspected われる, <s:1>, full ゲノム検 check によるよ <s:1>, detailed な analysis が and inference される. さ ら に サ ン プ ル を raised や し て parsing し, tectonic anomaly の メ カ ニ ズ ム を Ming ら か に し て い く designated で あ る.

项目成果

Prof.山本のマイクロアレイ染色体検査入門

Yamamoto教授介绍微阵列染色体检测

• 发表时间: 2021
• 作者: Batsaikhan S;Alfaray RI;Matsumoto T;Akada J;Yamaoka Y.;山本 俊至
• 通讯作者: 山本 俊至

Need for revision of the ACMG/AMP guidelines for interpretation of X-linked variants

需要修订 ACMG/AMP 指南来解释 X 连锁变异

• DOI: 10.5582/irdr.2022.01067
• 发表时间: 2022
• 期刊: Intractable & Rare Diseases Research
• 影响因子: 1.3
• 作者: Inoue Yoko;Machida Osamu;Kita Yosuke;Yamamoto Toshiyuki
• 通讯作者: Yamamoto Toshiyuki

Inverted-duplication-deletion of chromosome 10q identified in a patient with systemic lupus erythematosus

在系统性红斑狼疮患者中发现 10q 染色体反向重复缺失

• DOI: 10.1111/ped.15396
• 发表时间: 2022
• 期刊: Pediatrics International
• 影响因子: 1.4
• 作者: Kaneko S;Shimbo A;Irabu H;Yamamoto T;Shimizu M
• 通讯作者: Shimizu M

HECW2-related disorder in four Japanese patients

• DOI: 10.1002/ajmg.a.62363
• 发表时间: 2021-05-28
• 期刊: AMERICAN JOURNAL OF MEDICAL GENETICS PART A
• 影响因子: 2
• 作者: Yanagishita, Tomoe;Hirade, Takuya;Yamamoto, Toshiyuki
• 通讯作者: Yamamoto, Toshiyuki

アレイCGHの臨床現場での活用

阵列 CGH 在临床实践中的应用

• 发表时间: 2022
• 作者: Cimuanga-Mukanya A;Tshibangu-Kabamba E;Ngoma-Kisoko PdeJ ;Disashi-Tumba G;Matsumoto T,Akada J and Yamaoka Y;山本俊至
• 通讯作者: 山本俊至