トランスポゾンと核内高次構造から解き明かす複雑な染色体構造異常の発生メカニズム

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研究代表者は、原因不明の神経発達障害の成因を明らかにするため、これまで数千例の患者のゲノムコピー数解析を行ってきた。その結果、疾患の原因遺伝子の同定に繋がるような貴重な染色体微細異常を数多く報告してきた。染色体微細異常の多くは単純な欠失や重複であり、non-allelic homologous recombination (NAHR)によって引き起こされる場合が多いことも明らかになっている。一方、染色体微細異常の中には一部がさらに３重複しているなど、一見して複雑な構造異常を示す例もあり、duplication-inverted/triplication-duplication (DUP-INV/TRP-DUP)によるものであることを明らかにできた例もある。このように、染色体微細構造異常の中には複雑な構造異常を示し、発生メカニズムも明らかでないものもある。今年度は同じ染色体腕内に２つの欠失が連続するもの、同じ染色体腕内に欠失と重複が連続するものそれぞれ２例について構造解析を行い、メカニズムを明らかにした。その結果、近傍の２つの異常はそれぞれ独立して形成されているのではなく、お互いに複雑な構造異常を形成していることが明らかになった。連続する２つの欠失はchromothripsis によって説明することができたが、欠失と重複が連続するタイプでは切断点に由来不明の塩基配列が挿入されており、alternative nonhomologous end-joiningが関わっていると考えられた。この結果から、複数の染色体欠失や重複が連続する場合、より複雑な構造異常が生じていることが示唆された。複雑な構造異常が疑われる場合は、全ゲノム検査によるより詳細な分析が推奨される。さらにサンプルを増やして解析し、構造異常のメカニズムを明らかにしていく予定である。