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Estimation of variant of uncertain significant (VUS) identified in genetic disorders by rapid preparation of model mice

通过快速制备模型小鼠来估计遗传性疾病中鉴定的不确定显着性变异（VUS）

基本信息

批准号：
21K07880
负责人：
林深
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Institute for Developmental Research Aichi Developmental Disability Center
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

神経発達症やてんかんなど、主に発達障害を呈する遺伝性疾患は全人口の数%に存在する。次世代シークエンサーなどのゲノム解析技術により、疾患原因と考えられるゲノムバリアントの検出は飛躍的に容易になってきた。しかし、そのバリアントがタンパク・細胞・組織・生体レベルで引き起こす病態機序の理解は相対的に遅れており、特に病的意義の不明なゲノム変異 (VUS)の評価については、現時点では有効な方法がない。そこで本研究では、ゲノム編集試薬を妊娠マウスの受精卵に直接導入し、遺伝子改変マウスを最短19日で作出する技法であるiGONAD法により、目的とするゲノムバリアントを正確に模したモデルマウスを迅速かつ正確に作出することによって、当該VUSが個体・組織レベルでどのように遺伝子機能を障害し、発生発達に影響するかを評価する。即ち本研究は、直接的かつ迅速にVUSがpathogenicであるかbenignであるかを判定する系を構築し、遺伝性疾患におけるゲノム解析の結果をより有効に活用して遺伝性疾患の理解を拡げるものである。現況としては、当所計画していたVUSのほか、臨床との連携により新規に見いだされたVUSについても漸次モデルマウスの作出に成功してきた。研究2年間で、すでに10遺伝子における14系統のモデルマウス作出に成功している。特に、2遺伝子 (CTNND2, TENM4)については目的とするノックインマウスのほかノックアウトマウスも作出し、戻し交配を終えて薬剤誘発の痙攣感受性や神経病理の評価など、組織や行動レベルでの表現型評価をすでに開始している。その他、ノックアウトマウスがしばしば致死的となるZEB2遺伝子については、セルラインに直接ゲノム編集を施したノックアウト株を作製し、制御・被制御因子の探索を行っている。

Mental health disorders, major health disorders, and genetic disorders are present in several percent of the population. The next generation of computer technology, the cause of the disease and the detection of the leap The understanding of pathological mechanisms is related to the significance of specific diseases, and the evaluation of VUS is related to the present point. In this study, we need to compile a test kit for pregnancy, direct introduction of fertilized eggs, genetic modification, and a minimum of 19 days to make a technique for iGONAD method. That is to say, this study is a direct and rapid way to determine the relationship between VUS and pathogenic diseases, and to analyze the results of genetic diseases. The current situation is that when the plan is completed, the VUS will be released, and the clinical application will be completed successfully. During 2 years of study, 10 samples were successfully produced in 14 systems. Special, 2 genes (CTNND2, TENM4) are involved in the initiation of phenotype evaluation, organization and action, and the initiation of convulsion susceptibility and neuropathology evaluation. ZEB2 gene is a kind of gene that can be used to control and control plants directly.