大腸癌初代培養CTOSを用いた、BMP-EGFRクロストークの機序と多様性の解明

使用原代培养结肠癌 CTOS 阐明 BMP-EGFR 串扰的机制和多样性

• 批准号: 21K07942
• 负责人: 近藤 純平
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07942/
• 关键词: BMP4; LRIG1; EGFR; 大腸がん; オルガノイド; 大腸癌; BMP; MEK阻害; 多様性

本研究では、大腸がんにおいてBMP/SMAD経路とEGFR/MEK経路にこれまで報告のないクロストークが存在する可能性を検証すべく、大腸がん患者由来オルガノイド培養系(CTOS法)を用いた検討を行っている。これまでに、約20症例から調製し培養したCTOSラインを用いて感受性アッセイを行ったところ、大腸がん症例の中に、BMP阻害によりEGFRタンパク量が著しく減少する症例群の存在をを確認した。免疫沈降法により検討したところ、EGFRはBMP阻害剤LDN193189処理により高度にユビキチン化されており、またタンパク分解酵素阻害剤の併用によりEGFRの減少が抑制されたことから、BMP阻害により分解が促進されることが明らかとなった。一方、BMP受容体とEGFRの直接的な会合の証拠は得られなかった。in vivoでの検討の結果、BMP阻害とMEK阻害剤の併用が効果的であるオルガノイド、および併用効果の見られないオルガノイドに層化することができた。併用効果がみられる群においては、BMP阻害によってERBBファミリーのnegative regulatorとして知られているLRIG1の発現が強く誘導される傾向を認めた。LRIG1のノックダウンにより、BMP阻害による増殖抑制が減弱したことから、LRIG1誘導がこの現象の機序の一つであると示唆された。また、BMP阻害によるLRIG1の誘導は、BMP阻害による増殖抑制と相関しており、BMP/MEK阻害剤併用療法の効果予測のツールになる可能性が考えられた。これらの成果につき、現在論文投稿中である。

In this study, there is a possibility that there is a possibility in this study. in this study, there is a possibility that there is a possibility in this study. in this study, there is a possibility that there is a possibility in this study. in this study, there is a possibility that there is a possibility that there is a possibility in this study. in this study, there is a possibility that there is a problem in this study. in this study, we used the method of CTOS (method of CTOS). In about 20 cases, there was a significant increase in the number of cases in which there was a small number of cases, such as the presence of a small number of cases, the presence of a small number of cases, the presence of CTOS, the presence of BMP, the presence of BMP, and the presence of a small number of cases. Immunoprecipitation, EGFR, BMP, LDN193189, LDN193189, enzyme, enzyme, EGFR, BMP, BMP, enzyme, enzyme One party, the BMP acceptor "EGFR", directly rendezvous with each other. The results of the in vivo test, the BMP block of the MEK, the use of the fruit, and the treatment of the fruit were used in the first place. Use the BMP to prevent the ERBB from happening and the negative regulator to know that the LRIG1 will strongly guide you to the correct location. LRIG1, BMP, anti-colonization, anti-proliferation, anti-colonization, anti-colonization, anti- The effects of BMP, BMP/MEK and BMP/MEK on the possibility of colonization were studied. The results have been published and are now being submitted in the article.

项目成果

Inhibition of the BMP pathway suppresses tumor growth via downregulation of EGFR in MEK/ERK-dependent colorectal cancer

• DOI: 10.1101/2022.11.01.514643
• 发表时间: 2022-11
• 期刊: bioRxiv
• 作者: Shota Shimizu;J. Kondo;K. Onuma;Kasumi Ota;M. Kamada;Yohei Harada;Yoshihisa Tanaka;M. Nakazawa;Y. Tamada;Yasushi Okuno;K. Kawada;K. Obama;R. Coffey;Y. Fujiwara;Masahiro Inoue

Lewis glycosphingolipids as critical determinants of TRAIL sensitivity in cancer cells

• DOI: 10.1038/s41388-022-02434-3
• 发表时间: 2022-08
• 期刊: Oncogene
• 影响因子: 8
• 作者: Tomoya Fukuoka;Kenta Moriwaki;S. Takamatsu;J. Kondo;M. Tanaka‐Okamoto;Azusa Tomioka;Manami Semba;S. Komazawa-Sakon;Y. Kamada;H. Kaji;Y. Miyamoto;Masahiro Inoue;K. Bessho;Y. Miyoshi;K. Ozono;H. Nakano;E. Miyoshi

Vanderbilt University(米国)

范德比尔特大学（美国）

Subpopulations with distinct and interchangeable capacity of spheroid formation and growth in colorectal cancer

结直肠癌中具有独特且可互换的球体形成和生长能力的亚群

• 发表时间: 2022
• 作者: Roberto Coppo;Jumpei Kondo;Kunishige Onuma;Masahiro Inoue
• 通讯作者: Masahiro Inoue

BMP inhibition suppresses colorectal cancer growth via negative regulation of EGFR

BMP 抑制通过 EGFR 的负调节抑制结直肠癌的生长

• 发表时间: 2021
• 作者: Shota Shimizu;Jumpei Kondo and Masahiro Inoue
• 通讯作者: Jumpei Kondo and Masahiro Inoue