癌ドライバー遺伝子の変異に非依存的な肝発癌機序の解明

阐明与癌症驱动基因突变无关的肝癌发生机制

• 批准号: 21K07958
• 负责人: 中野 泰博
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2022-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07958/
• 关键词: 肝臓; 癌ドライバー遺伝子; 肝細胞; 肝癌; YAP; 細胞非自律的制御; 細胞系譜追跡

肝癌における治療戦略として、発癌の原因となる遺伝子（癌ドライバー遺伝子）の変異を起点とした分子標的薬の開発が進められてきた。しかしながら、この変異を検出できない肝癌も多く存在することから、治療が困難である一因となってきた。申請者らはこれまでに、マウス肝臓の一部の肝細胞に活性型YAPを一過性に遺伝子導入すると、遺伝子導入されていない正常な肝細胞が癌化することを見出した。この知見は、活性型YAPが導入された肝細胞が「発癌誘導因子」を発現し、周囲の肝細胞に作用・癌化を誘発していることを示唆する。そこで本研究課題は、癌ドライバー遺伝子変異に“非”依存的な肝発癌の分子機構の解明を目的とした。2021年度では、活性型YAPがもたらす遺伝子発現変化を解析した。活性型YAPを発現するプラスミドをマウスの尾静脈からHTVi法により投与することで、活性型YAPを一部の肝細胞に過剰発現させた。また、このとき遺伝子導入された肝細胞は蛍光タンパク質tdTomatoを発現するようにした。投与から１日、３日、１か月後のマウス肝臓をコラゲナーゼ処理することで肝細胞を単離し、FACSを用いてtdTomato陽性肝細胞を分取した。次に、これらの細胞からRNAを採取し、RNA-sequenceによる網羅的遺伝子発現解析を行った。時系列の発現変化から活性型YAPがもたらす「発癌誘導因子」の候補を絞り込んだ。今後はこれらの因子の過剰発現もしくは遺伝子欠失マウスと活性型YAPの過剰発現を組み合わせることで、「発癌誘導因子」の同定を行う。

Liver cancer に お け る treatment 戦 slightly と し て, 発 carcinoma の と な る heritage 伝 child (cancer ド ラ イ バ ー heritage 伝) の - different starting point を と し た molecular mark 薬 の open 発 が into め ら れ て き た. し か し な が ら, こ の - different を 検 out で き な い liver も す more く る こ と か ら, treatment difficulty が で あ る due と な っ て き た. Applicants ら は こ れ ま で に, マ ウ ス liver perforatien に の a の liver cells activity type YAP を transient に posthumous son 伝 import す る と, but 伝 import さ れ て い な が い な normal liver cells canceration す る こ と を shows し た. こ の knowledge は type, active YAP が import さ れ た hepatocellular が "発 carcinoma inducing factor" を 発 し now, weeks 囲 の に liver cells, cancer を 発 lure し て い る こ と を in stopping す る. は そ こ で this research subject, cancer ド ラ イ バ ー heritage 伝 sub - different に "not" interdependent の な 発 liver cancer molecular institutions の interpret を purpose と し た. Analysis of the changes of 伝 in active YAPが 伝 たらす in 2021 を た た. Active type YAP を 発 now す る プ ラ ス ミ ド を マ ウ ス の caudal vein か ら HTVi method に よ り cast with す る こ と で type, active YAP を に through turning a の liver cells 発 now さ せ た. ま た, こ の と き posthumous son 伝 import さ れ た hepatocellular は 蛍 light タ ン パ ク qualitative tdTomato を 発 now す る よ う に し た. VCS and か ら か 1, 3, 1 month after の マ ウ ス routine liver を コ ラ ゲ ナ ー ゼ 処 Richard す る こ と で hepatocellular を 単 し, both FACS を with い て を tdTomato positive liver cells divide し た. The らRNAを of に and れら れら <s:1> cells adopts the 伝 and RNA-sequenceによる nets. Analysis of 伝 rows った. Time series <s:1> occurrence mutation ら active type YAPが ら たらす たらす "cancer-inducing factor" <s:1> reserve を 込んだ 込んだ. Future は こ れ ら の factor の through turning 発 now も し く は heritage 伝 lost son owe マ ウ ス と activity type YAP の through turning 発 み を group now close わ せ る こ と で, "発 carcinoma inducing factor" の う set を row.

项目成果

Behavior of Reactive Cholangiocytes in the Tissue Repair Stage from Chronic Liver Injury

慢性肝损伤组织修复阶段反应性胆管细胞的行为

• 发表时间: 2021
• 作者: Yasuhiro Nakano; Atsushi Miyajima; Tohru Itoh
• 通讯作者: Tohru Itoh

肝星細胞の脱活性化誘導による肝線維症への治療戦略

诱导肝星状细胞失活治疗肝纤维化的策略

• 发表时间: 2021
• 作者: 中野 泰博; 稲垣 豊
• 通讯作者: 稲垣 豊

慢性肝障害からの組織修復過程における胆管細胞の挙動解析

慢性肝损伤组织修复过程中胆管细胞的行为分析

• 发表时间: 2021
• 作者: 中野 泰博; 宮島 篤; 伊藤 暢
• 通讯作者: 伊藤 暢